Medicamente pentru menopauză (Hormonoterapia post-menopauză)

Menopauza

Se defineşte ca fiind oprirea definitivă a menstruaţiei, apărută consecutiv pierderii activităţii foliculare ovariene (sunt necesare 12 luni consecutive de amenoree – lipsa menstruaţiei- fără cauze fiziologice sau patologice).
Menopauza se instalează în general în jurul vârstei de 50 de ani în ceea ce priveşte populaţia rasei albe şi 45 de ani pentru rasa galbenă, având ca limite generale pentru populaţia globală 42-60 de ani. Printre factorii care determină apariţia mai precoce faţă de populaţia generală sunt:
- vârsta precoce a menarhei (prima menstruaţie);
- paritatea (definită ca fiind numărul de naşteri);
- fumatul;
- greutatea corporală;
- talia (înălţimea);
- condiţiile socio-economice (stilul de viaţă, nivelul de trai, etc.).
Menopauza este întotdeauna precedată de un interval variabil reprezentat de premenopauză. În această perioadă apare un declin progresiv în ceea ce priveşte răspunsul ovarului la gonadotrofine. Perimenopauza reprezintă intervalul de timp în care se instalează simptomele neuro-vegetative tipice menopauzei, înainte de atingerea intervalului de 1 an de amenoree, perioadă ce durează până la 1 an de la ultima menstruaţie.

Ce se întâmplă cu ovarul în timpul menopauzei?

În timpul menopauzei au loc la nivelul ovarului multiple modificări morfologice, dar şi fiziologice. În ceea ce priveşte morfologia, apare o reducere drastică a volumului şi dimensiunilor zonei corticale din cauza dispariţiei foliculilor ovarieni. De asemenea, are loc un proces de hiperplazie la nivelul stromei ovariene. Din punct de vedere funcţional, celulele ce alcătuiesc hilul ovarian se hiperplaziază şi secretă cantităţi mult crescute faţă de normal determinând virilizarea.
Pentru a înţelege mecanismele care sunt ţintite în cursul hormonoterapiei post-menopauză, este necesară aducerea în discuţie a fiziopatologiei acestei perioade. În perioada de premenopauză are loc reducerea capitalului folicular care răspunde din ce în ce mai greu la stimularea cu gonadotropi, de aceea se reduce totodată producţia de progesteron şi de inhibină B, iar compensator creşte foarte mult FSH (hormonul foliculo-stimulant), apoi LH (hormonul luteinizant) . Foliculii ovarieni nu se mai maturează suficient, de aceea nu mai apar evenimentele necesare declanşării ovulaţiei, însă rămâne în continuare un număr important de foliculi ovarieni secretanţi de estrogeni cu hiperestrogenie. Faza luteală a ciclului menstrual se scurtează, apărând o scădere a secreţiei de progesteron şi scăderea intervalului de timp dintre menstruaţii. Totodată apar sângerări neregulate datorită hiperplaziei endometrului instalată datorită acţiunii estrogenilor fără intervenţia progestereonului care este deficitar. Din această cauză, în perioada premenopauzală creşte numărul de cazuri de fibromatoză uterină. În perioada de instalare a menopauzei, deficitul de estrogeni devine din ce în ce mai sever, foliculii ovarieni răspund din ce în ce mai greu la acţiunea gonadotropilor ceea ce determină creşterea concentraţiei acestora ce ating apogeul la 2 ani post-menopauză. O cantitate mică de estrogeni poate surveni prin conversia la nivelul ţesutului adipos a androgenilor de la nivelul glandei suprarenale. Însă, pentru femeile ce au un panicul adipos redus reprezentat, deficitul estrogenic rămâne în continuare major, apărând astfel riscul crescut de osteoporoză, mult mai mare decât în cazul femeilor supraponderale (acestea din urmă au în schimb risc crescut de neoplazii benigne sau maligne estrogeno-dependente) . Accentuarea deficitului de estrogeni determină o creştere a colesterolului total prin intermediul LDL-ului; de asemenea se remarcă o creştere a vitezei de pierderea osoasă şi o accentuare a secreţiei de noradrenalină care, împreună cu dopamina, serotonina şi opioizii acţionează asupra termoreglării de la nivelul hipotalamusului. Astfel se explică pragul de sudoraţie mult mai scăzut la femeia aflată la menopauză.

Principalele manifestări clinice ale menopauzei cuprind:

- bufeurile de căldură;
- variaţii ponderale;
- modificări psihoafective precum iritabilitate, insomnie, depresie, nervozitate;
- transpiraţii nocturne fără legătură cu bufeurile de căldură;
- reducerea pilozităţii pubiene sexual dependente;
- atrofia tractului genital;
- astenie;
- cefalee;
- ameţeli;
- artralgii;
- mialgii.

Tratamentul menopauzei

Tratament igieno-dietetic
1) Se recomandă activitate fizică moderată de 30-40 de minute pe zi (alergat uşor, mers rapid, exerciţii fizice);
2) Dieta trebuie sa fie echilibrată cu suplimentarea aportului de calciu până la 1.200-1.500 mg de Calciu pe zi asociat cu vitamina D în doză de 800 U. I. (unităţi internaţionale) pe zi;
3) Excluderea fumatului din obiceiurile zilnice.

Tratamentul farmacologic:
a) simptomatic care poate fi atât hormonal cât şi nonhormonal
b) substitutiv
c) al complicaţiilor

a) Tratamentul simptomatic

Tratamentul hormonal

Este alcătuit din estrogeno-terapie dar şi progesterono-terapie, tratament ce are drept scop protecţia endometrului de hiperplazie şi ulterior de neoplazie. Substituţia hormonală se realizează prin administrare de estrogeni naturali şi în mod secvenţial cu progesteron natural sau de sinteză pentru a induce apariţia de cicluri.
Tipurile de estrogeni naturali sunt:
- estrogenii de semisinteză conjugaţi = estrogeni conjugaţi equini;
- esterii de estronă;
- esterii de estradiol;
- 17-ß (beta) -estradiol;
- estradiol micronizat;
- alte sisteme de eliberare: geluri, creme, implanturi transdermice sau pe cale nazală.

Progesteronul adăugat la terapia substitutivă estrogenului, deşi scade drastic efectul protector exercitat de estrogeni, este o necesitate absolută în protecţia transformării maligne a endometrului.
Tipuri de progesteron:
- izomeri ai progesteronului;
- derivaţi de pregnani şi non-pregnani;
- progesteron natural micronizat.
Consecutiv terapiei substitutive s-a observat o scădere în ceea ce priveşte apariţia osteoporozei, dar şi a fracturilor (consecutiv), o scădere a simptomelor neuro-vegetative şi împiedicarea instalării atrofiei vaginale.

Această terapie substitutivă prezintă multiple efecte adverse cu importanţă deosebită în durata şi calitatea vieţii:
- creşte semnificativ riscul neoplasmului de endometru;
- creşte riscul neoplasmului de sân pentru o durată a tratamentului ce depăşeşte 5 ani;
- creşte riscul de apariţie a accidentelor trombo-embolice după o perioadă scurtă de tratament (aproximativ 1 an);
- creşte riscul de apariţie a diskineziilor biliare.

În instituirea terapiei hormonale trebuie efectuat un bilanţ între factorii pozitivi şi factorii negativi (avantajele şi dezavantajele care sunt variabile în funcţie de fiecare individ în parte) . De asemenea, anterior instituirii tratamentului trebuie realizate câteva investigaţii minime, precum:
- identificarea antecedentelor heredo-colaterale de cancer de sân (creşte semnificativ riscul de apariţie a cancerului de sân);
- examenul clinic al glandelor mamare, echografie mamară, mamografie;
- determinarea indicelui de masă corporală;
- determinarea tensiunii arteriale;
- examen clinic şi investigaţii imagistice în sfera genitală pentru identificarea fibromatozei uterine;
- testul Papanicolau;
- determinarea glicemiei;
- determinarea metabolismului lipidic (colesterol, trigliceride, LDL, HDL);
- teste de coagulare;
- osteodensitometria.
Aceste investigaţii se fac cu o frecvenţă de 6 luni-1 an, iar osteodensitometria la 2 ani.

Dintre efectele secundare resimţite imediat după instituirea terapiei de către pacientă sunt:
- în relaţie cu estrogeno-terapia: tensiune la nivelul sânului şi sângerări genitale;
- în relaţie cu progestativele: creşterea în greutate, retenţia de apă, cefaleea persistentă şi tesiune la nivelul sânului.

Contraindicaţii ale terapii estrogenice
Acestea se pot împărţi în contraindicaţii absolute şi relative.
Dintre cele relative amintim:
- comorbidităţi asociate precum diabetul zaharat, litiaza biliară, dislipidemia mixtă (hiper-colesterolemie cu hiper-trigliceridemie);
- fibromatoză uterină;
- în cazul în care în antecedentele personale se regăseşte endometrioza, mastopatii evolutive.
Dintre contraindicaţiile absolute amintim:
- refuzul pacientei;
- otoscleroza;
- sângerări vaginale;
- accidente tromboembolice în antecedentele personale patologice;
- neoplazie mamară hormono-dependentă;
- neoplazie endometrială hormono-dependentă;
- afectare hepatică evolutivă;
- melanom malign.

Scheme de tratament hormonal pentru menopauza:
Pentru perioada de pre-menopauză:
În această perioadă scopul substituţiei hormonale este refacerea echilibrului dintre estrogeni şi progesteron prin administrarea de progesteron natural micronizat per os, norethisteron, nomegestrol la sfârşitul fiecărui ciclu (ultimele 10-12 zile). În momentul în care nu mai apar menstruaţii înseamnă că funcţia ovariană s-a epuizat şi s-a instalat menopauza, motiv pentru care se începe substituţia cu estrogeni naturali şi progestative.
Numai estrogenii se pot administra la pacientele care prezintă histerectomie. La pacientele nehisterectomizate (uterul este prezent) la estrogeno-terapie se adaugă progesteronul în ultimele 10-12 zile din cele 28 de zile în care se administrează estrogeni.
Există de asemenea şi o terapie continuă cu administrare de estrogeni şi progesteron în mod continuu, situaţie în care nu mai sunt prezente menstruaţiile. De asemenea există şi un tratament secvenţial în urma căruia apar menstruaţii. Acest tratament se realizează prin administrarea timp de 28 de zile sau de 21 de zile de estrogeni şi apoi administrare de progesteron, perioada în care apare sângerarea.

Terapia simptomatică non-hormonală

Are drept scop reducerea simptomatologiei vasomotorii reprezentată de bufeuri. Se administrează antidopaminergice în doză de 100 mg pe zi timp de 20 de zile, ce au ca efect secundar creşterea prolactinei, creştere ce este în schimb reversibilă. De asemena se mai administrează şi blocanţi alfa-adrenergici cum ar fi clonidina în doză de 0,4 mg pe zi, beta- alanină, antidepresive (inhibitori ai recaptării monoaminelor) . Această terapie simptomatică non-hormonală este indicată în special pacientelor care nu acceptă sau la care nu se poate realiza terapia simptomatică hormonală. Există molecule ce au efect estrogenic, progesteronic şi androgenic precum Tibolonul utilizate în special pentru înlăturarea simptomelor cum ar fi: bufeurile, cefaleea, insomniile, atrofia vaginală, determinând totodată o creştere a libidoului. Tratamentul menopauzei are în vedere şi împiedicarea resorbţiei osoase ce se realizează prin terapie cu bifosfonaţi şi parathormon.
Menopauza şi complicaţiile prezente şi specifice acestei perioade au incitat comunitatea medicală de pretutindeni, astfel că studiile mari şi de amploare ce privesc această patologie nu au întârziat să apară. Printre acestea regăsim Women Health Initiative ce este un studiu care se axează pe strategii în prevenirea afecţiunilor cardiovasculare, neoplaziilor de sân, cancerului colorectal şi fracturilor apărute datorită osteoporozei la femeile post-menopauză (deoarece aceste boli cronice sunt cauză majoră de moarte si dizabilităţi la femeile în vârstă pentru toate rasele şi mediile socio-economice) . Rezultate recente elaborate din acest studiu au arătat faptul că evenimentele de natură cardio-vasculară după terapia de substituţie hormonală au fost semnificativ crescute pentru infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, tromboza venoasă profundă şi embolismul pulmonar. Însă se observă o scădere a incidenţei cancerului colorectal şi a fracturilor de şold comparativ cu placebo.
În concluzie, deşi s-a bănuit că terapia hormonală post-menopauză ar reechilibra raportul androgeni-estrogeni, scăzând astfel incidenţa bolilor cardio-vasculare, în urma studiului s-a constatat că hormonoterapia nu este indicată în prevenirea afecţiunilor cardiace, ci doar pentru ameliorarea simptomatologiei determinate de instalarea menopauzei.