Hepatita C – cel mai nou tratament

Conform statisticilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), circa 130-150 de milioane de oameni sunt infectați, la nivel mondial, cu virusul hepatic C. Dintre aceștia, între 350.000 și 500.000 de oameni mor anual din cauza afecțiunilor hepatice provocate de virusul C. (1)

Există șase genotipuri principale ale virusului hepatic C, dintre care cel mai răspândit este genotipul 1, adică aproximativ 46, 2% din totalul celor infectați. (2) Genotipul 1 are și el două subtipuri principale, 1a și 1b. În funcție de genotip, tratamentul indicat este diferit și eficiența acestuia este, de asemenea, foarte diferită.

Tratamentul clasic al hepatitei virale C

Cele mai cunoscute tratamente, recomandate de OMS, sunt:

• interferon pegylat și ribavirină (pentru toate genotipurile);
• telaprevir sau boceprevir, în combinație cu interferon pegylat și ribavirină, pentru virusul cu genotip 1;
• sofosbuvir, în combinație cu ribavirină și cu sau fără interferon pegulat, pentru genotipurile 1, 2, 3 și 4;
• simeprevir, în combinație cu interferon și ribavirină, pentru genotipul 1b și pentru genotipul 1a fără polimorfism Q80K. (1)

Tratamentul antiviral este esențial și scopul acestuia este de a obține RVS (aviremie – răspuns virologic susținut). Răspunsul virologic susținut reprezintă absența viremiei la 24 de săptămâni după încetarea tratamentului antiviral.
Tratamentul cel mai des indicat, până de curând, era cel cu interferon sau interferon cu ribavirină, dar care prezintă o mulțime de dezavantaje: rezistență la tratament, eficiență scăzută și reacții adverse numeroase.
În situația în care se face tratament doar cu interferon, pentru 30-35% dintre pacienți se obține eliminarea totală a virusului hepatic C. Din păcate, la aproximativ jumătate dintre aceștia, infecția cu virusul hepatic C reapare, după întreruperea tratamentului. În concluzie, eficiența acestui tratament este de doar 15-20%. În cazul tratamentului cu interferon pegylat asociat cu ribavirină, circa 60% dintre pacienți obțin răspuns virologic susținut (RVS), cu variații mari în funcție de genotipul viral.

Tratamentul cu interferon are efecte adverse precum oboseala, durerile de cap, scăderea în greutate, iritabilitatea, căderea părului, depresia, durerile musculare, tulburările de personalitate. Ribavirina are și ea efecte adverse cum sunt anemia, oboseala, pruritul, înroșirea pielii, sinuzita etc.

Viekira sau Holkira Pak - noul tratament al hepatitei virale C

Din cauza amplorii luate de această afecțiune, cât și a faptului că tratamentele clasice, cu interferon, cu/sau fără ribavirină, au o rată scăzută de eficiență în obținerea RVS, specialiștii din domeniul medicinei și biologiei moleculare au efectuat, în mod continuu, studii și cercetări pentru identificarea de tratamente noi, mai eficiente și cu efecte adverse mai scăzute.

În acest sens, s-a căutat asocierea interferonului cu agenți cu acțiune antivirală directă (DAAs). Agenții proteici DAAs se implică în replicarea virusului C și sunt reprezentați de inhibitori ai nucleotid polimerazei NS5B, de inhibitori ai polimerazei non-nucleozidice NS5B sau ai replicării proteinei NS5A. Toți acești agenți DAAs au rolul de a împiedica replicarea (înmulțirea) virusului hepatic. (3)

Cel mai nou tratament cu acest mecanism de acțiune este unul combinat, complex, cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir. El a fost aprobat în decembrie 2014 în SUA (de FDA) și în Canada, sub denumirea de Viekira Pak, respectiv Holkira Pak (conțin 12.4 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir și 50 mg ritonavir împreună cu 250 mg dasabuvir). Forma de prezentare este de tablete cu administrare orală. (4)

Ombitasvirul este un inhibitor NS5A, are acțiune antivirală directă asupra proteinei nonstructurale 5A, o proteină multifuncţională care este o componentă esenţială a complexului de replicare a virusului hepatic C. Paritaprevir (cunoscut și cu denumirea ABT-450) este un inhibitor al proteazei NS3, specifică virusului hepatitei C, genotipul 1. Dasabuvirul este un inhibitor non-nucleozidic al polimerazei NS5B.

Ritonavirul inhibă enzimele CYP3A4 implicate în metabolismul medicamentelor. Ritonavirul potențează acțiunea farmacologică a paritaprevirului, în cadrul acestui tratament antiviral. El nu acționează direct asupra virusului hepatic C.

Acest nou tratament poate fi administrat pacienților infectați cu virus hepatic C, genotip 1, subtipurile 1a sau 1b, cu sau fără ciroză compensată. De asemenea studiile au arătat că este eficient și la pacienții cu virus C și suprainfectați cu HIV, cât și la cei care au avut transplant hepatic și apoi s-au reinfectat cu virusul HCV. În general, tratamentul durează 12 săptămăni la pacienții fără ciroză și 24 de săptămâni la cei cu ciroză.
Această terapie este contraindicată în caz de ciroză decompensată și în cazul în care pacientul mai primește medicamente dependente de enzimele CYP3A, medicamente inductoare ale enzimelor CYP3A și CYP2C8 sau inhibitoare ale enzimelor CYP2C8. De asemenea, pacienții hipersensibili la ritonavir nu pot face acest tratament. Ritonavir este un medicament folosit și în tratarea virusului HIV.

Studii clinice pentru testarea noului tratament

S-au realizat multe studii clinice care au demonstrat eficiența tratamentului cu Holkira sau Viekira Pak, cele două denumiri comerciale pentru combinația ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, cu sau fără RBV (ribavirină), în tratarea hepatitei cronice genotip 1. Aceste studii au arătat că rata de succes la pacienții care au primit acest tratament a fost de peste 90%. Efectele adverse au fost reduse, în special la cei care nu au primit RBV.

Un studiu clinic, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, a fost realizat, timp de 12 săptămâni, pe pacienți cu hepatită cronică C, genotip 1, netratați anterior, fără ciroză, în multiple centre medicale din America de Nord, Europa și Australia. (5)

Pacienții au primit 25 mg ombitasvir, 150 mg paritaprevir și 100 mg ritonavir, o dată pe zi, 250 mg dasabuvir, de două ori pe zi și ribavirină în funcție de greutate (1000 mg/zi pentru o greutate < 75 kg sau 1200 mg/zi dacă greutatea este ≥ 75 kg). Dintre pacienții infectați cu genotip 1a, 95,3% au obținut răspuns virologic susținut (RVS), iar pentru cei cu genotip 1b, procentul a fost de 98%. Reacțiile adverse au fost foarte reduse, la doar 2,1% dintre pacienți și doar 0,6% au renunțat la tratament din cauza acestor reacții.

Un alt studiu clinic, realizat la nivel internațional, în centre medicale, a aplicat tratamentul cu ombitasvir+paritaprevir+ritonavir+dasabuvir, cu sau fără ribavirină, pe pacienți netratați anterior, cu hepatită C cronică, genotip 1a sau 1 b, fără ciroză. (6)

Aceleași rezultate deosebite au fost obținute și în cazul unor pacienți cu genotip 1a, care au primit tratamentul fără ribavirină, care au obținut în proporție de 90,2% răspuns virologic susținut (RVS), iar cei care au primit și ribavirină au avut succes în proporție de 97%. Pentru pacienții infectați cu genotipul 1b al HCV, ratele de obținere a RVS au fost de 99%, respectiv 99, 5%.

În timpul tratamentului, reacțiile adverse au fost foarte scăzute, și au constat în oboseală, greață și dureri de cap, prurit. Un procent foarte scăzut, doar 0, 5%-2, 3% au renunțat la tratament din aceste motive.

Următoarele studii realizate s-au orientat către pacienții care au fost anterior tratați cu peginterferon și ribavirină și fie nu au răspuns la tratament, fie a reapărut infecția virală după întreruperea tratamentului.

Un astfel de studiu clinic a fost realizat, în 2014, de mai multe centre de cercetare medicală din Europa și SUA și a evidențiat eficiența tratamentului cu combinația de ABT-450 (paritaprevir) cu ritonavir (ABT-450/r), ombitasvir (ABT-267), dasabuvir (ABT-333) și ribavirin asupra acestei categorii de pacienți, cu genotip 1, tratați anterior. (7)

Rezultatele obținute au fost remarcabile: dintre pacienții infectați cu virus hepatic C, genotip 1a, 96% au obținut răspuns virologic susținut (RVS), iar dintre cei cu genotip 1b, 96, 7%. Pe lângă eficiența deosebită a tratamentului, remarcabilă este prezența unor reacții adverse reduse, procentul efectelor secundare mai serioase fiind de doar 2%.

Un alt studiu clinic important a evaluat eficiența acestui tratament, cu sau ribavirină, la pacienții cu genotip 1b, pentru a determina diferența care apare la tratamentul cu combinația ombitasvir+paritaprevir+ritonavir+dasabuvir (3D), asociată și cu ribavirină. Dintre pacienții tratați cu tot pachetul împreună cu ribavirină, 96, 6% au obținut RVS iar din cei tratați fără ribavirină, procentul a fost de 100%. Reacțiile adverse serioase au fost, doar în primul grup, de 2, 2%, iar la cel de al doilea nu au fost decât reacții minore precum greață, durere de cap, prurit, insomnie etc. (8)

Același tratament, asociat cu ribavirină, a fost aplicat în următorul studiu clinic realizat și la pacienți cu ciroză compensată provocată de virusul hepatic C, genotip 1. Pentru subgenotipul 1a, după 12 săptămâni de tratament, 89% din pacienți au ajuns la aviremie, iar după 24 de săptămâni, 94% au avut același rezultat. Pentru subgenotipul 1b, procentele au fost de 99%, respectiv 100%. Reacțiile adverse au fost de 6, 2% la tratamentul de 12 săptămâni și de 4, 7% la cel de 24 de săptămâni. (9)

Următorul studiu clinic a fost realizat, cu același tratament, pentru pacienți cu hepatită cronică sau ciroză, coinfectați cu HIV. Din grupul tratați cu combinația 3D plus ribavirină timp de 12 săptămâni, 93, 5% dintre pacienți au obținut SVR, iar din cei tratați timp de 24 de săptămâni, rata de succes a fost de 96, 9%. Efectele adverse au fost ușoare și reduse ca număr. (10)

Un alt studiu important a evaluat același tratament pentru pacienții care au suferit un transplant hepatic și la care, ulterior, infecția cu virus hepatic C a recidivat. (11) Pacienții au primit ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir + ribavirin timp de 24 de săptămâni.

Tratamentul acesta a fost asociat cu o rată scăzută de evenimente grave și o rată ridicată a răspunsului virusologic susținut obținut de pacienții care, după un transplant de ficat, s-au reinfectat cu virusul hepatic C. În timpul tratamentului rata de succes a fost de 100%, iar după oprirea acestuia de 97%.

Toate aceste studii au căutat să acopere o gamă cât mai diferită de pacienți infectați cu virus hepatic C, genotip 1, tratați sau netratați anterior, cu sau fără ciroză compensată, suprainfectați cu HIV sau cei care au suferit un transplant hepatic.

Tratamentul cu Viekira sau Holkira Pak - indicații și dezavantaje

După toate aceste studii realizate, pe un număr mare de pacienți, atât din SUA cât și din Europa și Australia, rezultatele au fost remarcabile, ceea ce a dus și la aprobarea de către FDA (Food and Drug Administration) a combinației propuse (3D +/- RBV). În data de 16 ianuarie 2015 tratamentul a fost aprobat și de către Comisia Europeană.

Tratamentul este indicat, în special, pentru pacienții cu virus hepatic C genotip 1 (subtipurile 1a și 1b). Genotipul 1b este cel mai întâlnit la nivel mondial, cât și în țara noastră.

Noul tratament este eficient atât în caz de hepatită cronică, cât și în caz de ciroză compensată sau la pacienții coinfectați cu HIV, cât și în caz de reinfectare la pacienții cu transplant de ficat. Procentul de succes este foarte mare, în medie de 95%, iar efectele adverse sunt foarte rare și reduse ca gravitate (în jur de 2%).

Costurile asociate acestuia sunt, însă, deosebit de ridicate. Iar tratamentul este limitat la genotipurile virale 1a și 1b. Dar cum aceste genotipuri sunt cele mai răspândite din lume, acest nou tratament ar putea asigura vindecarea pentru circa 45% dintre persoanele infectate cu virusul hepatic C la nivel mondial dacă și costul s-ar diminua pentru a se ușura accesul pacienților la tratament.