Glicogenul - metabolism și patologii asociate

Glicogenul reprezintă forma de stocare a glucozei. Sinteza glicogenului din glucoză se numește glicogenogeneză, iar degradarea la monomeri de glucoză este denumită glicogenoliză. Glicogenul este depozitat la nivel hepatic, muscular, dar și în cantități mici în creier. Glicogenul din ficat menține valorile glicemiei, cel din mușchii scheletici este utilizat ca sursă de energie în timpul exercițiului fizic de intensitate crescută, iar cel din creier este utilizat de acesta în condiții de urgență, glucoza fiind principala sursă energetică cerebrală. (1)

Bolile de stocare a glicogenului (glicogenoze) sunt un grup de afecțiuni ce se încadrează în categoria erorilor înnăscute de metabolism glucidic și apar în urma unor mutații ale genelor care codifică enzime implicate în metabolismul glicogenului. Glicogenul rezultat poate fi anormal fie din punct de vedere cantitativ, fie calitativ. Glicogenozele hepatice se manifestă de obicei prin hipoglicemie, iar ficatul poate fi mărit în dimensiuni. În formele musculare apare fatigabilitatea, intoleranța la efort, uneori rabdomioliza. (1), (2)

Tratamentul poate preveni majoritatea complicațiilor. În formele hepatice, trebuie prevenită hipoglicemia prin administrarea continua a unei surse alimentare de glucoză, menținând glicemia între 75 și 90 mg/dL. Neutropenia din tipul Ib se tratează cu doze scăzute de factor de stimulare a coloniilor granulocitare. În cazurile de enterocolită din tipul Ib se poate administra Pentasa. Pacienții cu alte forme de boli de stocare a glicogenului trebuie să aibă o dietă bogată în proteine, la care se adaugă carbohidrați complecși și amidon care nu a fost gătit. (2)

Cauze, factori de risc și patogenie

În glicogenoze este afectată fie sinteza, fie degradarea glicogenului. În funcție de distribuția normală a enzimei afectate în cadrul bolilor de stocare a glicogenului, leziunile pot fi limitate la câteva țesuturi, la anumite organe sau poate fi vorba de o boală sistemică. În cadrul glicogenozelor pot fi afectate următoarele organe: ficat, mușchi scheletic, inima, mușchi neted, rinichi, intestin. Frecvența generală a bolilor de stocare a glicogenului este de 1 caz la 20.000-25.000 de nașteri. Defectele enzimelor care sintetizează sau degradează glicogenul determină hipoglicemie, hepatomegalie, diverse forme de boală hepatică, miopatii ale mușchilor scheletici, miocardite, în funcție de calea afectată și de semnificația modificării enzimei. (1), (2), (4)

Clasificarea erorilor înnăscute ale metabolismului glicogenului:

• 0A – hepatică
• 0B – musculară
• 1A – hepatorenală/Boala Von Gierke
• 1B – defect de transport G6P (glucozo 6-fosfat translocaza)
• 2 – cardiacă /Boala Pompe
• 3 – Boala Forbes/Cori/IIIa/IIIb
• 4 – neuromusculară/polyglucosan/amilopectinoză/Boala Andersen
• 5 – Boala McArdle
• 6 – Boala Hers
• 7 – Boala Tarui
• 9A1 - XLG1
• 9B - IXb
• 9C - IXc
• 9D - IXd
• 10 - X
• 11 - XI
• 12 - XII/deficiență de aldolază
• 13 - XIII/deficiență de enolază 3
• 14 - XIV/CDG1t/deficiență de fosfoglucomutază
• 15 - XV/deficiență de glicogenin-1
• Sindromul Fanconi-Bickel
• Cardiacă letală congenitală
• Boala Danon
• Cerebrală/deficiență de laforin (1)

97% dintre cazuri sunt reprezentate de tipurile I, II, III, IV, VI, IX. (2)

Complicații:

Tipul I

• Adenoame hepatice care pot suferi transformare malignă sau să sângereze
• Nefrocalcinoză sau nefrolitiază
• Disfuncție tubulară renală
• Glomeruloscleroză focală și segmentală
• Anemie
• Gută
• Osteoporoză

Tipul III

• Cardiomiopatie hipertrofică
• Adenoame hepatice
• Carcinom hepatocelular (rar)

Tipul 0, VI, IX

• Statură scundă
• Osteoporoză (2)

Semne și simptome

De obicei, bolile de stocare a glicogenului hepatice se manifestă prin hipoglicemie și, adesea, hepatomegalie. Glicemia scăzută poate să determine convulsii. (1), (3)

În formele musculare apare miopatia (crampe musculare, fatigabilitate, slăbiciune progresivă și intoleranță la efort) și pot să se prezinte sub două forme:

• Intoleranță la efort și rabdomioliză
• Slăbiciune musculară fixă fără rabdomioliză (1), (2)

Pacienții care au acidul uric ridicat pot să prezinte gută. (3)

Manifestările clinice în funcție de tipul de glicogenoză sunt:

• 0: hipoglicemie între mese, hiperglicemie după masă și hiperlactemie, ficat normal sau de dimensiuni scăzute
• Ia: hepatomegalie, retard de creștere, hipoglicemie severă, acidoză lactică, hiperuricemie, hiperlipemie
• Ib: hepatomegalie, retard de creștere, hipoglicemie severă, acidoză lactică, hiperuricemie, hiperlipemie, neutropenie, infecții bacteriene recurente, boală inflamatorie intestinală
• II: forma infantilă - hipotonie generalizată, slăbiciune musculară, cardiomiopatie hipertrofică, insuficientă cardiorespiratorie ce apare frecvent sub un 1 an; forma juvenilă sau adultă – miopatie cu slăbiciune musculară progresivă. Creatin kinaza este crescută.
• III: hepatomegalie, hipoglicemie, slăbiciune musculară, cardiomiopatie hipertrofică, transaminaze scăzute
• IV: afectare hepatică precoce în copilărie care duce la ciroză letală; forma neuromusculară este mai puțin comună
• V: debut în adolescență sau în tinerețe prin intoleranță la efort, oboseală, dureri musculare, crampe musculare. Mioglobinuria poate determina insuficiență renală acută. Cu timpul, se ajunge la atrofie musculară. Creatin kinaza este crescută.
• VI: hepatomegalie, întârziere în creștere, hipoglicemie, transaminaze crescute, colesterol și trigliceride crescute
• VII: se manifestă din copilărie cu oboseală, crampe musculare, intoleranță la efort, rabdomioliză, mioglobinurie la efort intens, creatin kinaza este ridicată, anemie hemolitică, hiperbilirubinemie, hiperuricemie
• IX: hepatomegalie, hipoglicemie, întârziere în creștere, transaminaze crescute, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie (2)

Diagnostic clinic și paraclinic

Testele de laborator și investigațiile ce pot prezenta modificări în glicogenoze sunt:

• Glicemia – poate fi scăzută
• În formele cu afectare musculară creatin kinaza este ridicată
• Transaminazele și bilirubina pot fi crescute
• Trigliceridele și colesterolul pot fi ridicate
• În tipul 1b poate să apară neutropenia
• Diagnosticul de glicogenoză și tipul pot fi stabilite prin testarea ADN-ului extras din sânge sau salivă
• Prin examinarea la microscop a biopsiei din organele afectate, poate fi stabilit diagnosticul
• În formele cu afectare hepatică sau renală, pot fi constatate modificări la ecografie (2)

Tratament

Tratamentul în funcție de tipul de glicogenoză este:

• 0: amidon negătit și dietă bogată în proteină
• Ia: amidon negătit în timpul zilei și alimentare continuă intragastrică pe timpul nopții
• Ib: amidon negătit, factor de stimulare a creșterii granulocitare, Pentasa
• II: administrare intravenoasă de alpha-glucozidază umană recombinantă
• III: dietă bogată în proteine cu doze scăzute de amidon negătit
• IV: dietă bogată în proteine și restricție de carbohidrați, transplant hepatic
• V: dietă bogată în proteine; sucroză înainte de efort fizic
• VI: amidon negătit
• VII: nu există tratament specific; se recomandă evitarea efortului intens
• IX: amidon negătit și dietă bogată în proteine (2)

Recomandări pentru pacienți

În prezent, prognosticul pacienților cu boli de stocare a glicogenului este foarte bun. Urmarea dietei specifice previne aproape toate complicațiile. (2)