Efectele adverse ale chimioterapiei

Tratamentul chimioterapic administrat în tratamentul neoplaziilor produce numeroase efecte adverse, la nivelul mai multor sisteme și organe, în funcție de clasa medicamentoasă, de schema terapeutică și de variabilitatea individuală.

I. Toxicitatea orală

Cavitatea bucală poate fi sever afectată de chimioterapie, în mare parte datorită turnoverului la 5-16 zile. Deși multe din efectele adverse de la acest nivel se cronicizează și asimptomatice până tardiv de la progresia lor, pacienții neglijează deseori igiena orală.

Clasificare:

• Toxicitate directă: leziune primară asupra țesuturilor din cavitatea bucală
  -mucozită orală
  -disfuncția glandelor salivare și a articulației temporo-mandibulare
  -neurotoxicitate
  -alterarea gustului
  -hipersensibilitatea dinților
• Toxicitate indirectă: toxicități secundare ce afectează ulterior cavitatea bucală
  -mielosupresie (mielosupresie, neutropenie, anemie, trombocitopenie)
  -infecții (virale: HSV, VZV, CMV, EBV, etc; fungi: Candida, Aspergillus, etc; bacterii)

Frecvența efectelor adverse:

• 10% în chimioterapia adjuvantă (postchirurgie)
• 40% în chimioterapia neoadjuvantă (prechirurgie)
• 80% în transplantul de celule stem

Management pre-chimioterapie:

• Evaluarea cavității bucale înainte cu 1 lună
• Tratarea dinților problematici: extracții, tratamente endodontice, tratarea parodontozei
• Antibioterapie la pacienții purtători de cateter venos central (profilaxia endocarditei)

Management post-chimioterapie:

• Igienă orală adecvată: spălat pe dinți, ață dentară, răcirea cavității prin cuburi de gheață
• Lubrifierea cavității orale
• Badijonare cu soluții de bicarbonat sau clorură de sodiu 0,9%
• Evitarea soluțiilor cu alcool
• Purtarea protezelor dentare doar în timpul meselor

1. Mucozita:

Debut: 5-16 zile de la inițierea terapiei.
Clinic: eritem, ulcerații, durere, limita dintre țesuturi greu de stabilit
Paraclinic: sindrom inflamator
Tratament: analgezice topice și sistemice (durere), antibioterapie (infecții), trombină topic (hemoragii)

2. Xerostomia (gura uscată):

Debut: variabil
Clinic: gură uscată, disgeuzie, dificultăți la vorbire și alimentare
Paraclinic: nesemnificativ
Tratament: soluție de bicarbonat, gumă neîndulcită, substanțe sialogoge (pilocarpină, Cevimelin), pastă de dinți cu conținut ridicat de fluor (profilaxia cariilor)

3. Disgeuzia (afectarea gustului):

Debut: variabil
Clinic: gust alterat
Paraclinic: nesemnificativ
Tratament: dietă adecvată, prevenția disgeuziei

4. Candidoză:

Debut: variabil, mai frecvent în neutropenie prelungită, antibioterapie sau corticoterapie
Clinic: leziuni albicioase sau eritematoase atrofice, durere, senzație de arsură, la baza limbii sau a mucoasei palatine
Paraclinic: neutropenie, culturi Candida +
Tratament: antifungice sistemice și topice

5. Hemoragii:

Debut: 10-14 zile de la inițierea chimioterapiei
Clinic: hematom, hemoragii, infecții secundare, obstrucția căilor aeriene
Paraclinic: trombocitopenie, criză blastică
Tratament: înlăturarea dinților sau a protezelor dentare, antibioterapie (infecții secundare), acid aminocaproic topic sau sistemic, trombină, colagen, adrenalină topice

II. Toxicitatea dermatologică

Pielea sau țesutul cutanat suferă niște reacții adverse la fel de complexe precum funcția ei. Tratamente precum inhibitori EGFR sau multinkinazici atrage dificultatea managementului toxicităților dermatologice din chimioterapie.

1. Stomatita:

Agenți chimioterapici: Citarabin, Flurouracil, Leucovorin, Metotrexat
Debut: 4-7 zile
Clinic: arsură, eritem, eroziuni, ulcerații, xerostomie
Frecvență: 40% și 76% pentru cei cu transplant de celule stem și chimioterapie
Repartiția pe sexe: femei (63%-Flurouracil)

2. Dermatita papulopustulară (erupție acneiformă, xeroză, paronichie):

Agenți chimioterapici: Cetuximab, Erlotinib, Everolimus, Gefitinib, Panitumumab
Debut: 7-10 zile, până la 6 săptămâni
Clinic: prurit, arsură, usturime pe scalp, față, gât, retroauricular, umeri, dorsal superior
Frecvența: 5-38% (grad III-IV)
Tratament: antihistaminice, Doxiciclină, Minociclină, Clindamicină și Metronidazol (topic)

3. Alopecia:

Agenți chimioterapeutici: Ciclofosfamidă, Daunorubicină, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamidă, Paclitaxel, Vinblastin, Vincristin
Debut: la câteva zile
Clinic: căderea părului de pe scalp, față, membre
Efectul este reversibil, cu creșterea părului la 3-4 luni de la stoparea tratamentului; excepție: Busulfan (induce alopecie ireversibilă).

4. Hiperpigmentare și modificări ale unghiilor:

Agenți chimioterapeutici: Metotrexat, Paclitaxel, Panitumumab, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Vinorelbin, Mitomicin, Mitoxantronă
Debut: 2-3 săptămâni (hemoragii) – 2-4 luni (unghii)
Clinic: hemoragii nedureroase subunghiale (60%- Sorafenib, 30%- Sunitinib), paronichie, pierderea unghiilor, decolorare (10-20% din pacienți)
Efectul poate persista după stoparea chimioterapiei.

III. Toxicitatea oculară

Este o toxicitate relativ rară, dar severă, dizabilitantă și ireversibilă.

Agenți chimioterapeutici:

• Busulfan: cataractă
• Carboplatin: maculopatie, neuropatie optică, glioblastom multiform, reducerea acuității vizuale, proptoză, oftalmoplegie, pierderea vederii, edem papilar
• Cisplatin: edem papilar, nevrită retrobulbară unilaterală sau bilaterală, orbire corticală temporară, orbire bruscă, hemianopsie omonimă stângă temporară, alterarea percepției culorilor (administrare IV)
• Ciclofosfamidă: blefaro-conjunctivită
• Doxorubicin: conjunctivită, hiperlăcrimare (foarte rare)
• Flurouracil: inflamație palpebrală, iritație conjunctivală, eroziuni corneene (administrare oculară), inflamație mucozală canaliculară, conjunctivită acută și cronică, stenoză de duct lacrimal, ectropion (administrare sistemică)
• Metotrexat: conjunctivită, hiperlăcrimare, vedere în ceață, fotofobie, durere
• Tamoxifen: retinopatie și nevrită optică bilaterală, cataractă
• Paclitaxel: scotoame, alterarea acuității vizuale, fotopsie, edem maculat cistoid, nevrită optică, glaucom sau diplopie
• Docetaxel: epifora, edem macular, conjunctivită, glaucom (rar)
• Rituximab: conjunctivită, edem macular temporar, arsură, tulburări de vedere temporare, pierderea vederii temporar sau definitiv (foarte rare)

IV. Toxicitatea cardiovasculară

Miocardul e format din celule cu o capacitate de regenerare limitată, expunând inima la reacții adverse. Multe din aceste efecte pot remite o dată cu întreruperea tratamentului antineoplazic.

• Antraciclinele:

Reacții acute sau subacute (până la câteva săptămâni de la terminarea terapiei): tahicardie supraventriculară, ectopie ventriculară, miopericardită, modificări EKG, enzime cardiace anormale, cardiomiopatie, deces.
Reacții cronice (apar la câteva luni sau chiar ani de la încheierea tratamentului): elevarea enzimelor sugerează o cardiomiopatie cronică. Este dependentă de doză, cu afectarea funcției sistolice a VS cu evoluție spre insuficiență cardiacă congestivă. Atrimii sau chiar moartea subită pot însoți acest efect al antraciclinelor.

• Cisplatin:

Cunoscut pentru nefrotoxicitate, cisplatinul poate cauza tahicardie supraventriculară, bradicardie, modificări de segment ST, bloc de ramură stângă, ischemie acută, infarct miocardic, cardiomiopatie ischemică, asociate hipomagnezemiei. De asemenea, poate apărea sindrom Raynaud, hipertensiune arterială, ischemie cerebrală.

• Docetaxel:

Tulburări de conducere, colaps cardiovascular, angină pectorală. Potențează efectul antraciclinelor.

• Vincristin, Vinblastin:

Hipertensiune arterială, ischemie miocardică, infarct miocardic, fenomene vasoocluzive. Preponderent, aceste efecte apar la Vinblastin.

• Flurouracil:

Ischemie miocardică, frecvent în asociere cu Cisplatin. Angină pectorală, tulburări de ritm.

• Capecitabină:

Angină, enzime cardiace elevate, infarct miocardic fatal, miocardită, tulburări de ritm, moarte subită.

• Transtuzumab:

Insuficiență ventriculară stângă, cardiomiopatie cu hipertrofie de VS

• Rituximab:

Aritmii, angină pectorală <1%.

• Sorafenib:

Ischemie miocardică, infarct miocardic

V. Toxicitatea pulmonară

Între 5%-20% din pacienții oncologici dezvoltă toxicități pulmonare. Datorită administrării a mai multor agenți chimioterapeutici simultan, e dificil de atribuit cu certitudine cărui medicament se datorează efectele adverse.
Agenți chimioterapici: Ciclofosfamida, Platina, Busulfan, Clorambucil, Metotrexat, Gemcitabina, Taxani, bevacizumab, sorafenib.
Clinic: febră, dispnee, tuse, hipoxie.
Paraclinic: spirometria (restricție)
Tratament: corticosteroizi, terapie suportivă

• Ciclofosfamida:

Frecvența: <1% (monoterapie), mai frecvent în combinații
Clinic: pneumonită precoce, fibroză pulmonară.
Paraclinic: opacități nodulare și reticulare difuze sau fibroză (Rx)
Tratament: întreruperea ciclofosfamidei și administrarea corticoterapiei

• Platina:

Hipersensibiliate, bronhospasm (rare la Cisplatin).
Hipersensibilitate pulmonară (12%- Oxaliplatin).
Exacerbarea pneumonitei interstițiale sau fibrozei preexistente.

• Taxani:

Hipersensibilitate tip I (30%)
Pneumonită interstițială cu febră, tuse, dispnee expiratorie, la câteva ore până la câteva săptămâni (1-4%)

• Bevacizumab:

Hemoragie și hemoptizie (2, 3%), hemoragie severă (1, 6%), tromboză venoasă profundă.
Hemoragia pulmonară e mai frecventă la tumorile pulmonare scuamoase (31%).

VI. Toxicitatea gastrointestinală

Reacțiile adverse gastrointestinale sunt foarte frecvente la majoritatea chimioterapicelor și agenților biologici. E importantă cunoașterea toxicităților și a ultimelor tratamente pentru acestea pentru a evita scăderea și întârzierea dozelor.

1. Grețuri și vărsături:

Frecvența: 37-59% (<24 ore de la administrare) și 47-75% (>24 ore de la administrare
Vărsăturile sunt mult mai bine controlate datorită medicamentelor antiemetice, dar greața continuă să reprezinte o problemă care afectează calitatea vieții pacienților.
Clasificare:

• Acut: <24 ore, în primele 1-2 ore de la adminstrare, cu un peak la 4-6 ore
• Tardiv: > 24 ore până la o săptămână
• Anticipatorie

Factori favorizanți: tinerii și femeile
Factori dependenți de tratament: doza și emetogenicitatea medicamentului
Categorii de risc:

• Înaltă >90%
• Medie 30-90%
• Scăzută <30%
• Minimă <10%

Tratament:
Agenți chimioterapeutici emetogeni: inhibitori ai tirozinkinazei (Sorafenib (18% emeză vs 50% greață), Imatinib (70%), Sunitinib etc), inhibitori proteosomici (Bortezomib), inhibitori mTOR (Everolimus (56%), Temsirolimus), anticorpi monoclonali (Cetuximab, Panitumumab, Tositumumab).
Tratament antimemetic: antagoniști 5HT3 (Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Tropisetron, Palonosetron), inhibitori NK (Aprepitant, Fosaprepitant, antipsihotice (Olanzapină), ghimbirul nu și-a dovedit eficacitatea. Acupunctura, exercițiile fizice, hipnoza și desensibilizarea sistematică nu sunt recomandate de rutină.
Tratament greață: anatgoniști dopaminergici (Lorazepam, Alprazolam), endocanabinoizi (Dronabinol), substituenți benzamidici (Metoclopramid), antipsihotice (Olanzapină).

2. Disgeuzia (44-72%):

- iradierea în zona ORL și chimioterapicele pot avea acest efect advers. Factor de risc: carența de zinc.

3. Esofagita:

- postchimioterapie sau radioterapie sau secundar infecțiilor bacteriene, fungice sau virale. Cel mai frecvent agent etiologic: Candida, Herpes Simplex Virus, Citomegalovirus, Varicela Zoster virus sau flora microbiană orală.
Tratament: hidratare, nutriție parenterală sau enterală, terapia durerii, antiacide.

4. Disfagia și odinofagia

5. Diaree:

- chimioterapia (50-80%) sau iradierea, infecții (Clostridium difficile), colita radică, medicamente, infecții virale sau fungice posttransplant.
Agenți chimioterapici: fluropirimidine (Flurouracil și Capecitabină), Irinotecan. Taxanii și antagoniștii folaților au un grad mai redus prodiareic.
Clasificare:

• Cumulativă
• Limitată de doză

6. Constipație:

Agenți chimioterapici: agenți alcaloizi de vinca (constipație limitată de doză)
Debut: la 3-10 zile
Tratament: rezolvare spontană, laxative.

VII. Toxicitatea hepatică

Aceasta apare în urma unei afectări anterioare a funcției hepatice, prin reactivarea unui virus dormant sau ca rezultat al prezenței unei tumori.
Cauze:

• Efecte directe ale tumorii: metastaze hepatice, tromboză de venă portă
• Efecte indirecte: sindrom paraneoplazic, depozite amiloide sau lanțuri ușoare
• Boală hepatică preexistentă
• Chimioterapice
• Alte medicamente hepatotoxice
• Infecții
• Comorbidități

Se indică adaptarea dozelor de chimioterapice în funcție de gradul afectării hepatice.

VIII. Toxicitatea renală

Chimioterapia care este filtrată, secretată și eliminată renal are cele mai mari șanse să producă insuficiență renală acută sau cronică.
Afectarea renală variază de la modificări ușsoare ale creatininei și diselectrolitemii somple până la leziuni severe ce necesită dializă.

Agenți chimioterapeutici:

• Cisplatinul este cel mai nefrotoxic chimioterapic, dependent de doză și se agravează la doze repetate.
• Agenți alchilanți: Ifosfamida, Melfalan, Cicofosfamida.
• Antibiotice antitumorale: Mitomicina C (purpură trombotică trombocitopenică, sindrom hemolitic uremic), Blemomicina.
• Terapii țintite: Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib (proteinurie până la 60% dintre pacienți), Cetuximab, Rituximab, IL-2, Interferon alfa recombinat.

Evaluarea funcției renale:

• RFG (rata filtrării glomerulare)
• Funcția tubulară: monitorizarea toxicității medicamentoase
  

Prevenție și tratament precoce:

• Hidratare (diureză >3 litri/zi)
• Alcalinizarea urinei
• Allopurinol 600 mg/zi, 2-3 zile, ulterior, 300 mg/zi

1. Sindromul de liză tumorală:

Este o urgență oncologică caracterizată de distrugere celulară masivă, cauzând un dezechilibru metabolic sever.
Clinic: insuficiență renală acută, aritmii, crize epileptice, moarte subită.
Paraclinic:

• Hiperpotasemie
• Hiperfosfatemie
• Hipocalcemie
• Hiperuricemie

Tumori ce produc sindrom de liză tumorală: limfom Burkitt, limfoamele nediferențiate, leucemia acută limfoblastică, cancer cu celule mici bronhopulmonar.
Tratament:

• Hidratare
• Alcalinizarea urinei
• Allopurinol 600 mg/zi
• Hemodializă (1)

Chimioretapia, fiind un tratament sistemic, afectează mai mult decât țesutul tumoral, având răsunet asupra tuturor sistemelor și organelor. Prevenția efectelor adverse este un pas important în tratamentul oncologic. Atenția sporită a pacienților la aceste efecte trebuie subliniată de către medicul oncolog pentru a-l preveni și a-l ajuta să treacă peste aceste situații.