Diagnosticul imagistic al tumorilor cerebrale

Transformarea malignă a celulelor cerebrale include modificări în metabolismul acestora, cum ar fi utilizarea intensă de glucoză sau alte substraturi, sinteză de proteine, expresia unor noi receptori sau antigene. Creșterea tumorală determină modificări ale vascularizației, modificări la nivelul transportului substanțelor la nivelul membranelor celulare sau la nivelul membranei hemato-encefalice.

Aceste modificări bio-chimice, cât și modificările macroscopice de mărime și formă pot fi detectate neinvaziv cu ajutorul imagisticii CT, RMN sau SPECT și PET.

Caracterizarea morfologică, mărimea, forma și vascularizația unei tumori sunt mai bine vizualizate prin CT sau RMN, în timp ce carateristicile funcționale și moleculare ale tumorilor sunt evaluate prin SPECT și PET.
Tumorile primare se pot forma din diferite tipuri celulare: neuroni, celule gliale, pinealocite, celule ale meningelui etc.
Tumorile secundare sunt mai frecvente, deoarece multe tipuri de cancere, incluzând cancerul pulmonar, cancerul de sân, tumorile gastrointestinale sau melanoamele determină metastaze la nivelul sistemului nervos central. (1)

Incidența tumorilor primare este de aproximativ 14 cazuri/100. 000 locuitori în cazul tumorilor benigne și de aproximativ 7 cazuri/100. 000 locuitori în cazul tumorilor maligne.
În ciuda tratamentelor multimodale agresive, durata de supraviețuire în cazul glioamelor este limitată, variind în funcție de vârsta pacientului și de gradul de malignitate al tumorii. Glioamele reprezintă peste 90% din totalul tumorilor maligne cerebrale la adulți. Cel mai frecvent și cel mai agresiv subtip histologic de gliom la adulți este glioblastomul, cu o durată medie de supraviețuire de sub 2 ani. Un alt tip de tumoră frecventă, în special la copii, este meduloblastomul.

Tumorile cerebrale secundare sunt mult mai frecvente decât cele primare. Mai mult de 15 % din pacienții oncologici au determinări secundare cerebrale. Cele mai frecvente cancere primare care metastazează cerebral sunt cancerul pulmonar, 50% și cancerul de sân, 20%. În mai mult de 70% din cazuri metastazele sunt multiple, restul fiind solitare.
Creierul poate fi invadat direct de o tumoră situată la nivelul nazo-faringean prin intermediul nerviilor cranieni sau prin foramenele de la baza craniului. (2)

Atunci când există semne clinice care duc la suspiciunea unei tumori, diagnosticul diferențial trebuie să includă cauze de natură non-oncologică, cum ar fi granuloame, abcese, hemoragii cerebrale sau anevrisme. Scopul investigațiilor imagistice în prima fază este de a stabili un diagnostic pozitiv. În cazul tumorilor diagnosticul cert este dat de examenul histopatologic. Acesta va stabili tipul de tumoră și gradul de malignitate al acesteia. Biopsia cerebrală este, însă, o tehnică invazivă, complicată, cu efecte secundare importante.

Cele mai frecvente simptome și semne sunt date de efectul de masă al tumorilor cerebrale. Cele mai comune simptome sunt cefaleea progresivă care nu mai cedează la antialgice, greață și vărsături, dificultăți de vedere, crize epileptice, pierderi de memorie, alterarea stării mentale.
Detectarea unei leziuni cerebrale este primul pas diagnostic la pacienții cu suspiciune de tumoră. Examenul imagistic este efectuat pentru a confirma sau infirma prezența unei leziuni. CT sau RMN sunt principalele tehnici folosite în acest scop.

Imagistica morfologică

Pentru mulți ani CT a fost standardul de aur în diagnosticul tumorilor cerebrale datorită abilității sale de a confirmă prezența unei leziuni, de a stabili dimensiunile și forma acesteia și de a caracteriza raporturile leziunii cu structurile anatomice din jur. CT este superior RMN în a detecta calcifieri, leziuni ale craniului sau hemoragii acute.

RMN este în continuă dezvoltare și are la ora actuală câteva avantaje față de CT. Imaginile RMN sunt caracterizate de o rezoluție mai bună și de o mai bună sensibilitate în detecția alterărilor structurale cauzate de creșterea tumorii. De aceea, RMN este la ora actuală metodă de elecție în evaluarea tumorilor cerebrale. Este de asemenea metoda de elecție în evaluarea tumorilor de coloană vertebrală, intra sau extramedulare. (3)

Imagistica funcțională

În momentul de față rolul tehnicilor imagistice morfologice este de necontestat, dar tehnicile medicinei nucleare au o importanță deosebită în ceea ce privește vizualizarea proceselor biochimice și metabolice intracelulare. Deși studiul biochimic și funcțional al tumorilor cerebrale folosind medicina nucleară este în stadiul de cercetare și dezvoltare, rezultatele actuale sunt încurajatoare. În practica clinică sunt folosite în momentul de față SPECT și PET. Acestea au câteva aplicații practice: diferențierea tumorilor față de alte țesuturi netumorale, stabilirea gradului de malignitate și a prognosticului, aprecierea răspunsului la terapie, urmărirea tratamentului.

SPECT

Cel mai important radiofarmaceutic utilizat de SPECT este Talium 201 sub formă de clorură. Acesta este un analog al potasiului, iar captarea acestuia în tumori a fost observată la pacienții investigați pentru studiul perfuziei miocardice.
Factorii de care depinde captarea Taliumului 201 în tumorile cerebrale includ: tipul de tumoră, vascularizația, viabilitatea țesutului. Acesta se acumulează în principal în celulele inflamatorii și aproape deloc în țesuturile necrozate.
Sensibilitatea și specificitatea pot să ajungă la 70%, respectiv 80%, dar acestea pot să difere în funcție de tipul celular al tumorii, de locația și de mărimea acesteia. Rezultate mai bune se obțin în cazul detecției metastazelor cerebrale.

Technetium99-metoxi-isobutil-isonitril (MIBI) este un alt radiofaramceutic dezvoltat pentru studiul perfuziei miocardice. Acesta este un complex cationic care se concentrează la nivelul mitocondriilor. Acestea sunt mai numeroase în celulele și țesuturile active metabolic, deci acest radiofarmaceutic se pretează pentru studiul tumorilor maligne, întrucât acestea sunt foarte active metabolic. Sensibilitatea și specificitatea sunt asemănătoare cu cele ale Talium 201. Un avantaj al MIBI este că permite aprecierea diferențierii între gradele de malignitate ale glioamelor, precum și diferențierea dintre o leziune malignă și o leziune nemalignă cum ar fi abcesul cerebral, necroza post iradiere. Sensibilitatea și specificitatea în cazul glioamelor poate să ajungă la 88%, respectiv 92%.

Un alt radiofaramceutic util este Techentium99m-tetrofosmin. Acesta are proprietăți asemănătoare cu MIBI. Studiile preliminare arată că acesta se acumulează intens în glioamele de grad înalt, în timp ce în glioamele de grad scăzut nu este captat aproape deloc. Acest fapt are o importanță majoră, deoarece este posibilă gradarea glioamelor neinvaziv, fără a fi nevoie de examen hisopatologic și implicit de biopsie cerebrală.

Există numeroase radiofarmaceutice utilizate mai puțin frecvent sau aflate în studii avansate. Spre exemplu, analogii de somatostatină pot face diferențierea între meningioame și alte tumori, deoarece aceștia se acumulează intens la nivelul meningioamelor.
Rezoluția spațială limitată face ca tehnica SPECT să nu poată fi folosită în evaluarea extensiei unei tumori. (4)

Tomografia prin emisie de pozitroni cu fluoro-2 deoxi-D-glucoza (FDG-PET)

O caracteristică importantă a tumorilor este activitatea metabolică crescută, rezultă deci un consum crescut de glucoză. Glicoliza tumorală este mecanismul pe care se bazează investigația PET cu 18 FDG.

Acesta este cel mai folosit radiofarmaceutic PET în oncologie. Are un timp de înjumătățire relativ scurt și o sinteză chimică facilă.
Este cunoscut faptul că tumorile cerebrale prezintă modificări în utilizarea glucozei comparativ cu celulele normale. În vitro, celulele tumorale au o rată mare de metabolizare a glucozei în acid lactic chiar și în prezența oxigenului.

Alterarea transportului celular al glucozei în celulele tumorale este bine cunoscut. Activarea genei care codifică sinteza transportorului GLUT 1 pentru glucoză este un marker tumoral precoce de transformare malignă. O expresie crescută a GLUT 1 este prezentă în cazul tumorilor maligne cerebrale, fapt ce explică consumul crescut de glucoză demonstrat prin PET.

Cele mai multe investigații și studii au fost efectuate la pacienții cu glioame pntru a corela captarea crescută a radiofarmaceuticului în tumoră cu tipul histologic, cu gradul de malignitate, dar și cu supraviețuirea.
Aceste studii arată că hipercaptarea 18 FGD este corelată cu gradul de malignitate. Cu cât acesta este mai mare, cu atât și captarea este mai crescută. Alte corelații nu au putut fi identificate.

PET FDG se folosește și în perioada post-operatorie pentru a diferenția țesutul neviabil rămas ca efect al chirurgiei, de țesutul malign. O scădere a captării 18 FDG la câteva săptămâni sau luni după o intervenție chirurgicală sau radioterapie este un indiciu al răspunsului bun la tratament, indicând ori o reducere a numărului de celule tumorale, ori o scădere importantă a activității metabolice tumorale.
Investigația PET FDG este foarte utilă și în detectarea metastazelor cerebrale.

O altă modalitate de a vizualiza țesutul tumoral îl reprezintă scanarea PET cu aminoacizi legați de un radioizotop. În acest mod se poate vizualiza sinteza și transportul aminoacizilor, care sunt foarte active la nivelul tumorilor maligne.

Datorită captării foarte scăzute a aminoacizilor în macrofage sau la nivelul altor celule inflamatorii, aceștia ar putea fi mult mai specifici în detecția tumorală decât 18 FDG. Metionina este aminoacidul utilizat alături de Carbonul radioactiv C11. Astfel se poate diferenția între o tumoră și alte patologie care prezintă captare crescută de 18 FDG cum ar fi infecțiile, necroza post iradiere sau edemul cerebral.
Captarea de aminoacizi marcați radioactiv nu este dependentă de alterarea membranei hemato-encefalice, astfel că aceștia se acumulează în glioamele de grad scăzut care, în multe cazuri, nu prezintă alterarea acestei membrane. Multe studii au arătat o corelație între captarea metioninei și gradul histologic al glioamelor.

PET cu metionină marcată cu carbon radioactiv poate aduce informații substanțiale suplimentare CT sau RMN în ceea ce privește diagnosticul pozitiv, restadializarea după tratament și în planificarea biospisei sau radioterapiei.
Alți aminoacizi utilizați în evaluarea tumorilor cerebrale sunt: tirozina, tiamidina, glutamatul și fenilalanina, toți aceștia fiind legați de un izotop radioactiv.
(Fluor 18) fluoro-fenil-alanina prezintă o captare crescută în cazul oligodendroglioamelor, în timp ce C11-colina are o afinitate crescută pentru glioblastoame.

Izotopul Oxigen 15 este un emițător de pozitroni cu un timp de înjumătățire mic, care poate fi utilizat pentru a măsura parametri hemodinamici. Utilizând O15 se pot obține imagini funcționale ale fluxului sangvin cerebral, volumul sângelui dintr-o anumită regiune anatomică, precum și rata de extracție a oxigenului din sânge de către țesuturi.
La nivelul tumorilor, fluxul sangvin este variabil, însă metabolismul oxigenului la nivelul glioamelor este scăzut, tumora menținând un metabolism preponderent anaerob.

Oxigenarea tumorilor este importantă deoarece radioterapia are o eficiență crescută în cazul tumorilor bine oxigenate. Rata de extracție a oxigenului scăzută indică faptul că tumora nu este ischemică și este suficient oxigenată pentru a permite o terapie cât mai eficientă.
Cel mai direct indicator al creșterii și dezvoltării tumorale îl reprezintă sinteza de ADN. Cuantificarea sintezei se poate face utilizând (Fluor 18) fluoro-L-timidină (FLT). Timidina are proprietatea că se găsește doar la nivelul ADN-ului. (5), (6), (7)

Imagistica morfologică este indispensabilă în evaluarea tumorilor cerebrale. Niciun pacient cu simptome sugestive de tumoră cerebrală nu poate fi investigat corespunzător fără o scanare CT sau RMN.

SPECT și PET cu diferite radiofarmaceutice sunt indicate pentru a determina gradul de malignitate al unei tumori, ca un substitut sau un ghid pentru biopsia cerebrală, precum și pentru a evalua prognosticul ulterior. După chirurgie și radioterapie, imagistica funcțională este indicată pentru a evalua dacă o tumoră mai este prezentă și de a diferenția o necroză postiradiere de o tumoră recurentă.