Descoperirea mecanismelor esențiale ale metastazei în multiple tipuri de cancer

Un nou studiu de mare anvergură a abordat una dintre cele mai presante probleme din oncologie: metastaza, principala cauză de deces în cancer. Cercetătorii au investigat mecanismele comune care favorizează metastazarea în șase tipuri distincte de cancer, folosind analize detaliate la nivel de celulă unică (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq). Această abordare a permis identificarea unor factori moleculari „universali” - gene și rețele de reglare - ce pot fi ținte valoroase pentru terapii de tip „pan-cancer”.

De ce este importantă metastaza?  

Metastaza reprezintă procesul prin care celulele maligne părăsesc tumora primară și colonizează organe sau țesuturi îndepărtate. Aproape toate tipurile de cancer care ating un stadiu metastatic au un prognostic semnificativ mai rezervat, iar terapiile existente, deși numeroase, nu reușesc întotdeauna să blocheze eficient răspândirea. Înțelegerea mecanismelor comune implicate în metastază, indiferent de localizarea inițială a cancerului, este considerată un obiectiv major în oncologie.

Structura și metoda studiului  

Cercetătorii au integrat date de la 222 de pacienți, incluzând atât tumori metastatice, cât și non-metastatice, provenind din șase tipuri de cancer (colorectal, gastric, pulmonar, nasofaringian, ovarian și pancreatic). Folosind scRNA-seq, echipa a putut să analizeze expresia genică în mai mult de 1,2 milioane de celule tumorale. Astfel, au fost evitate limitările „secvențierii în masă”, care mediează exprimarea la nivel de țesut, mascând astfel eterogenitatea populațiilor celulare. Dintr-o listă inițială de mii de gene asociate metastazei, cercetătorii au extras un „nucleu” de 286 de gene cu expresie relevantă în multiple tipuri de tumori, ulterior rafinat la 177 de gene cu specificitate în celulele epiteliale. Această semnătură a fost ulterior validată pe date publice (precum The Cancer Genome Atlas – TCGA).  

Principalele descoperiri

 O semnătură genetică cu valoare prognostică  

• Un set de 177 de gene s-a dovedit extrem de util în prezicerea riscului de metastază și a supraviețuirii la numeroase tipuri de cancer.  
• Analizele asupra pacienților (prin scoruri derivate din expresia genei) au arătat că un scor ridicat pe baza acestor gene se corelează cu un prognostic mai prost și cu o probabilitate mai mare de recidivă.

Cartografierea „traseului” metastatic la nivel de celulă unică  

• Aplicând metode de tip pseudotimp și rețele de diferențiere celulară, cercetătorii au urmărit tranziția de la stadiul de celulă cu potențial scăzut de metastază la celălalt capăt al spectrului, cu potențial ridicat.  
• Au ieșit la iveală gene care conduc migrația celulelor tumorale (ex. CTHRC1, ANO3) și care pot fi ținte pentru intervenții terapeutice.

Rolul central al semnalizării WNT  

• Odată cu înaintarea metastazei, s-a observat o creștere a comunicației prin calea de semnalizare WNT între celulele tumorale și mediul înconjurător (inclusiv fibroblaste și celule endoteliale).  
• Acest dialog intercelular stimulează mobilitatea celulară și invazia, facilitând instalarea metastazelor la distanță.

Identificarea factorilor de transcripție cheie: SP1 și KLF5  

• SP1 (Specificity Protein 1) s-a remarcat drept un „accelerator” al metastazei, iar KLF5 (Kruppel-Like Factor 5) pare să acționeze în sens contrar, ca un „frână.”  
• Cercetătorii au arătat că SP1 se leagă de numeroase regiuni reglatoare (inclusiv gene din calea WNT) și că suprimarea SP1 în celule metastatice scade semnificativ abilitatea lor de a crește și de a coloniza alte organe.  
• În schimb, inhibarea KLF5 favorizează fenotipul metastatic. Așadar, reacția dintre acești doi factori de transcripție poate constitui un punct crucial de control al metastazei.

Validări în culturi celulare și modele in vivo  

• Studiile funcționale au inclus reducerea expresiei SP1 prin metode de knockdown și experimente de colonizare pulmonară la șoareci. Rezultatele au confirmat rolul pro-malign al SP1 în supraviețuirea și dezvoltarea metastazelor.  
• În cazul KLF5, experimentele in vitro au evidențiat o creștere a capacității metastatice atunci când acesta este suprimat.

Droguri repozitionate împotriva metastazei  

• Pentru a găsi posibile tratamente, autorii au aplicat o platformă de tip „drug repurposing” (ASGARD), care potrivește profilurile genice diferențial exprimate cu baze de date despre compuși aprobați de FDA.  
• Printre cele mai promițătoare medicamente s-au numărat vorinostat și thioridazine, ambele cu efect asupra semnalizării WNT și cu potențial de a limita diseminarea celulară.  
• Alte molecule, precum salinomicina și niclosamida, au fost evidențiate pentru capacitatea lor de a bloca migrarea și invazia celulară, inclusiv a celulelor cu expresie crescută de SP1.

Implicații clinice și perspective  

Diagnostic și prognostic îmbunătățit  

Semnătura celor 177 de gene poate fi folosită pentru stratificarea pacienților în funcție de riscul de metastază, chiar înainte ca aceasta să fie detectabilă imagistic.  

Terapie țintită pe căile moleculare comune  

Prin focalizarea pe SP1, KLF5 și calea WNT, se pot dezvolta terapii mai universale, care să abordeze metastaza indiferent de localizarea primară a tumorii.  

Reutilizarea medicamentelor (drug repurposing) 

Folosirea medicamentelor deja aprobate de FDA (ex. vorinostat, thioridazine) ar putea reduce timpul și costurile pentru introducerea unor tratamente anti-metastatice.  

Extensibilitate la alte tipuri de cancer  

Deși studiul s-a concentrat pe șase tipuri cu risc crescut de metastazare, concluziile sugerează că ar putea exista aceleași căi moleculare de bază și în alte tumori solide.  

Rolul analizei la nivel de celulă unică  

Capacitatea de a identifica subpopulațiile tumorale care inițiază metastaza subliniază necesitatea extinderii metodelor de secvențiere la nivel de celulă unică în cercetarea clinică de rutină.

Concluzii  

Acest studiu aduce în prim-plan o abordare „pan-cancer,” care identifică gene și rețele de reglare esențiale pentru metastază, valabile în diferite tipuri de cancer. Mai mult, demonstrarea că SP1 joacă un rol de „accelerator” al metastazei, iar KLF5 acționează ca un posibil „supresor,” deschide calea unor intervenții terapeutice orientate spre blocarea diseminării tumorale.  

La nivel practic, cercetătorii propun un set de 177 de gene care poate fi folosit pentru a evalua potențialul metastatic, iar analiza de tip „drug repurposing” sugerează câteva opțiuni farmacologice deja existente ce pot fi combinate cu terapii convenționale pentru a preveni sau încetini metastaza. Pe ansamblu, lucrarea marchează un pas important spre o abordare integrativă, cu adevărat „personalizată,” capabilă să vizeze metastaza ca proces unitar în multiple forme de cancer.