Citostaticele - ce trebuie să știi despre tratamentul cu citostatice

Terapia sistemică care poate afecta supraviețuirea celulelor canceroase se referă la medicamente sistemice, incluzând în prezent citostatice citotoxice (chimioterapia), hormoni (terapie hormonală), agenți moleculari țintiți (bioterapia) și imunoterapie.

Chimioterapia este tratamentul medicamentos sistemic al cancerului și se bazează pe utilizarea unor substanțe care interferează cu metabolismul și circulația celulelor, ducând la moartea lor.

Celulele canceroase proliferează, invadează, metastazează și în cele din urmă vor ucide gazda. Majoritatea citostaticelor afectează proliferarea, creșterea celulelor și tumorii. Chimioterapia cancerului este bazată pe principiul toxicității selective în care substanțele antitumorale ucid selectiv, atacă celulele maligne fără a afecta celulele normale, dar acest principiu nu este pe deplin respectat de niciunul dintre agenții citostatici citotoxici disponibili în prezent, deoarece aceștia au efecte toxice și asupra celulelor normale aflate în proces de diviziune rapidă, inclusiv celulele germinale, mucoase sau mieloide. [1], [3], [5]

Indicațiile citostaticelor

Citostaticele sunt indicate în următoarele situații:

• pentru a vindeca anumite neoplasme (cum ar fi tumorile embrionare).
• atenuarea unor simptome la pacienţii cu cancer diseminat atunci când beneficiile potențiale ale tratamentului depășesc efectele secundare.
• tratamentul pacienţilor asimptomatici: dacă neoplazia este agresivă și se poate trata (de exemplu, cancer pulmonar cu celule mici, leucemie acută, limfom), dacă tratamentul reduce rata de recurență sau supraviețuire absolută (cancer de colon stadiul III, cancer stadiul III de sân, osteosarcom).
• pentru a permite intervenția chirurgicală conservatoare, rezecție (de exemplu: sân, laringe, esofag, cancer anal, osteosarcom). [1], [2], [3]

Aplicaţii clinice ale citostaticelor

1. Terapie de primă linie – cancere sensibile la citostatice.
2. Tratament inițial sau neoadjuvant – dacă boala este localizată, iar tratamentul local nu a fost eficace.
3. Administrare concomitentă (cel mai frecvent combinată cu radioterapie).
4. Tratament adjuvant – simultan sau secvenţial conform metodelor locale
tratament (chirurgie, radioterapie sau ambele).
5. Terapie locoregională – infuzie directă în sanctuar (intratecală) sau injectare separată a membrelor pentru melanomul malign al extremităților.
6. Tratament paliativ – tumoră avansată sau fără alt tratament. [3], [4], [5]

Chimioterapia primară (de inducție)

Sunt utilizate combinații de agenți citostatici într-o doză optimă variabilă.
Tratamentele includ:

• leucemia acută;
• limfomul Hodgkin și non-Hodgkin, limfomul cerebral primar;
• mielomul multiplu;
• tumori cu celule germinale (cum ar fi cancerul testicular) ;
• coriocarcinomul al placentei;
• tumora Wilms;
• rabdomiosarcomul fetal;
• cancerul ovarian;
• cancerul bronhopulmonar cu celule mici.

Chimioterapia neoadjuvantă

Se referă la utilizarea agenților citostatici ca tratament anterior tratamentului loco-regional la bolnavii de cancer care au ca indicație tratamentul chirurgical în scopul reducerii volumului tumorii. Exemple de tumori pentru care este indicată chimioterapia neoadjuvantă:

• Cancerul anal;
• Cancerul de vezică urinară;
• Cancerul mamar;
• Cancerul de col uterin;
• Cancerele gastro-esofagiene;
• Cancere bronho-pulmonare;
• Cancerele ORL (ex. cancerul laringian);
• Cancerul ovarian;
• Sarcomul osteogenic;
• Cancerul rectal;
• Sarcoamele de părţi moi etc.

Beneficiile chimioterapiei neoadjuvante sunt multiple:

• acționează asupra tumorilor, reduce șansele de metastazare;
• în general, este mai probabilă reducerea locală a volumului tumorii. Astfel, chirurgul efectuează o excizie completă (în limite de siguranță);
• facilitează utilizarea intervenţiilor chirurgicale conservatoare în ceea ce priveşteviziune funcțională și/sau estetică (transformare „chirurgicală”);
• permite evaluarea chimiosensibilităţii tumorii, urmată de examinarea histologică a părților îndepărtate chirurgical (cum ar fi osteosarcomul);
• principalul dezavantaj al acestei opțiuni este în cazul răspunsului la tratament, inadecvat sau incomplet (creșterea volumului tumorii sau chimiorezistență) înseamnă că nu oferă niciun beneficiu;
• facilitează supraviețuirea pacientului și chiar amânarea tratamentului topic.

Chimioterapie adjuvantă

Reprezintă o terapie loco-regională definitivă curativă (chirurgie și/sau radioterapie). Scopul chimioterapiei adjuvante este de a trata celulele reziduale și/sau micrometastazele, pentru a reduce incidența recidivelor locale și sistemice. Acest lucru îmbunătățește supraviețuirea pacientului, administrarea prin medicamente si scheme optime, care au un rol potențial curativ (viza de vindecare) dupa excizie. Beneficiul clinic este optim atunci când chimioterapia se administrează cu sau în combinație cu radioterapia. Deși secvenţială, această asociere nu se aplică tuturor cancerelor. Chimioterapia adjuvantă este indicată în programele de tratament pentru cancere avansate local, cu risc crescut de metastaze. [5], [6], [7]

Toxicitatea citostaticelor

Chimioterapia este o terapie sistemică și are multe efecte secundare asupra organismului datorită toxicității inerente și specificității slabe a agenților citostatici pentru celulele tumorale Aceste efecte limitează atât doza, cât și viteza de administrare a medicamentelor citotoxice.

Efectele secundare ale chimioterapiei sunt împărțite în trei categorii în funcție de momentul administrării:

• efecte toxice imediate care pot apărea în decurs de 30 de minute de la inițierea chimioterapiei;
• efecte toxice pe termen scurt care apar între 3 și 7 zile de la debut;
• efecte toxice pe termen lung care apar după mai mult de 7 zile;

Administrarea medicamentelor citostatice este adesea cumulativă. [2], [3], [4]

Toxicitate acută

Toxicitatea hematologică
Mielosupresia asociată cu citostaticele este cel mai important efect secundar, manifestându-se prin anemie, neutropenie, trombocitopenie. În cazurile severe, mielosupresia pune viața în pericol. Situație în care apar infecții bacteriene oportuniste, adesea endogene.

Toxicitatea mucoasei
Se prezintă mai frecvent ca stomatită (după metotrexat, 5-fluorouracil), iar în cazuri rare, modificări ale gustului, xerostomie și esofagită. Deși simptomatică, abordarea de bază este în primul rând prevenirea.

Toxicitatea digestivă
Atât emeza, cât şi tulburările de tranzit intestinal sunt alte forme clinice de manifestare ale toxicităţii acute la nivelul mucoasei tractului digestiv Greţurile şi vărsăturile (emeza) sunt adesea asociate chimioterapiei Acestea pot induce pacientului un stres suficient ca să creeze disconfort, mergând până la refuzul tratamentului. Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenţialul emetogen al citostaticelor din protocolul utilizat.
Diareea (definită prin frecvența crescută a mișcărilor intestinale și/sau a lichidelor) și constipația (se manifestă ca incontinenţă fecală în cazuri foarte severe) sunt efecte adverse mai puțin frecvente în urma administrării de citostatice.

Hipersensibilitate și reacții anafilactice
Anumite citostatice pot provoca reacții de hipersensibilitate. Anafilaxia, care de obicei se dezvoltă rapid și trebuie tratată de personal medical instruit. Istoricul medical este important, dar istoricul medical nu prezice neapărat o reacție alergică la chimioterapie. Citostatice, cum ar fi paclitaxel și asparaginaza, precum și unii anticorpi monoclonali (ibritumomab tiuxetan) au cel mai mare risc de reacție anafilactică.

Toxicitate cutanată
Agenții citostatici administrați în doze terapeutice determină efecte foarte toxice asupra pielii. O reacție de fotosensibilizare arată ca un atac chimic asupra pielii. Se manifestă prin eritem, vezicule, hiperpigmentare și descuamare.
Alopecia (totală după antracicline sau etoposid, parţială după taxani etc. , dar reversibilă) rămâne un motiv de suferinţă mai puţin fizică, cât mai curând psihologică, în special pentru femei.

Toxicitatea vasculară
Tromboembolismul este o complicaţie frecventă la pacienţii cu cancer. Riscul crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu efect procoagulant, responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă. [5], [6], [7]

Toxicitatea tardivă

• Fibroza pulmonară;
• Tromboflebita;
• Insuficienţa cardiacă congestivă;
• Disfuncţia hepatică;
• Disfuncţia renală;
• Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
• Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară, diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare;
• Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Chimiorezistenţa

Rezistenţa la citostatice reprezintă obstacolul major al succesului terapeutic şi unul din motivele majore ale discordanţei observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale şi eşecurile clinice.

Chimiorezistenţa poate fi:
a) temporară (conjuncturală) – celulele nu posedă mecanisme proprii de rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară;
b) permanentă – celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenţă (condiţionare genetică), care poate fi:

• intrinsecă (de novo, constituţională, primară, naturală) – se referă la rezistenţa (non-responsivitatea) iniţială (înainte de orice tratament) a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign)
• secundară (câştigată) – cel mai secundară unor mutaţii apărute în urma expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes. [3], [4], [5]