Cercetătorii propun terapii probiotice personalizate pentru bolile inflamatorii

În ultimii ani, comunitățile microbiene - în special cele din tractul intestinal uman - au devenit un subiect de mare interes datorită rolului lor important în sănătate, metabolism și modularea inflamației. În acest context, modelarea metabolică la scară genomică (Modele metabolice la scară genomică, MMSG) și simulările prin Analiza echilibrului fluxului (AEF) au căpătat tot mai multă atenție, permițând cercetătorilor să prezică reacțiile chimice și fluxurile metabolice din interiorul microorganismelor sau al unor comunități microbiene complexe.
Studiul cercetătorilor de la Universitatea din Surrey propune utilizarea modelelor metabolice pentru proiectarea și testarea de probiotice și prebiotice ca potențiale tratamente pentru tulburări inflamatorii. Premisa este că o modificare rațională a compoziției microbiotei intestinale ar putea ajuta la restabilirea echilibrului în anumite boli ce implică inflamație, precum boala inflamatorie intestinală (BII), artrita reumatoidă, scleroza multiplă sau alte tulburări autoimune.

Modelarea metabolică și AEF

Ce este AEF?

Analiza echilibrului fluxului este o metodă de optimizare care calculează fluxul prin reacțiile metabolice dintr-o rețea (adică în ce măsură reacțiile chimice se desfășoară), sub constrângerea unui obiectiv (ex. creșterea maximă a biomasei). Prin aplicarea de AEF la modele metabolice la scară genomică, se pot face predicții despre:

• Creșterea organismului în condiții diferite (de exemplu, schimbări de nutrienți)
• Rutele alternative de sinteză a compușilor (ex. producția de butirat, vitamine, etc.)
• Efectul interacțiunilor între specii (sinergii sau competiții)

Limite și variații

• Modele metabolice la scară genomică trebuie bine curățate și aduse la zi, pentru a fi credibile.
• AEF clasic presupune o stare echilibrată al reacțiilor și nu surprinde mereu dinamica reală a sistemelor biologice.
• Extensii precum Dinamic AEF (DAEF), AEF de reglementare (rAEF) sau AEF integrativ (iAEF) pot fi folosite pentru a simula condiții de timp, procese genetice, reglaje fine de enzime etc.

Modelarea pentru aplicații biotehnologice și medicale

Producție microbiană

Modelele AEF permit optimizarea unor procese precum biocombustibil (etanol, butanol, hidrogen) sau bioremediere (bacterii care degradează contaminanți). Prin simulări repetate, se pot alege organisme sau strategii de inginerie genetică optime pentru producția dorită.

Comunități bacteriene

• AEF Comunitate (cAEF) sau DAEF la nivel comunitar simulează cum diverse specii bacteriene interacționează în același mediu.
• Aceste modele pot prezice rata optimă de creștere, fluxurile metabolice la nivel de ecosistem și chiar abundențele relative ale speciilor.
• Sunt utile în înțelegerea disbiozei microbiene, a efectelor terapiei cu antibiotice, sau a modulării microbiotei în bolile inflamatorii.

Microbiomul intestinal

Este în prim-plan datorită diversității și importanței sale pentru sănătate. Alterarea compoziției microbiotei (disbioza) apare în:

• Boli inflamatorii intestinale (BII)
• Tulburări metabolice (diabet de tip 2)
• Tulburări neuropsihiatrice (ex. autism)

Modelele metabolice pot simula cum factori externi (ex. dietă, medicamente) influențează speciile bacteriene dominante și pot orienta intervenții cu prebiotice sau probiotice.

Probiotice și prebiotice împotriva inflamației

Rolul probioticelor

• În general, probioticele urmăresc să reducă bacteriile patogene, să refacă diversitatea microbiană și să moduleze sistemul imun.
• Producția de acizi grași cu lanț scurt (SCFA), în special butirat, are un efect antiinflamator recunoscut (inhibă NF-kB, ameliorează bariera intestinală, etc.).
• Metabolic, aceste efecte pot fi simulate prin AEF pentru a identifica ce tulpini bacteriene sunt cele mai apte să producă compuși cu rol benefic.

Exemple de aplicații

• Studiile pe tulburări din spectul autist (TSA) arată că un exces de Bacteroides vulgatus și Clostridium perfringens generează toxine dăunătoare. Se simulează introducerea unor probiotice (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum, etc.) împreună cu o dietă bogată în fibre pentru a ameliora simptomele.
• În alte lucrări, AEF a demonstrat că vitamina D3 sau suplimentarea cu L-serină pot crește abundența bacteriilor benefice și pot, potențial, atenua inflamația.

O strategie de proiectare a probioticelor

Fluxul de lucru

• Se identifică disbioza caracteristică unei boli (ex. BII, diabet).
• Se selectează câteva specii bacteriene-cheie (inclusiv posibile tulpini probiotice) pentru care există modele MMSG bine documentate sau care pot fi create prin reconstrucție genomică.
• Se definește obiectivul AEF (de exemplu, echilibrul populațiilor bacteriene) și se setează constrângeri (simulând condiții intestinale și diete diferite).
• Se testează in silico diverși aditivi (prebiotice) și tulpini (probiotice) - fie individual, fie în „cocktail” - pentru a prezice dacă se restabilește un profil microbiot sănătos.
•    5. Se validează experimental predicțiile, pentru a se ajusta modelul.

Beneficii și limitări

• Metodele AEF oferă un punct de pornire pentru designul de probiotice, dar nu pot surprinde complet interacțiuni de tip semnalizare, imune și dinamici spațiale complexe.
• Pentru implementare clinică, este nevoie de modele mult mai detaliate și personalizate, plus soluții concrete de administrare a tulpinilor microbiene și menținerea lor în tractul digestiv.
• Evoluția tehnicilor de machine learning și integrări cu date „-omice” pot îmbunătăți precizia simulărilor și pot ghida compoziția optimă a probioticelor.

Direcții de viitor

• Probiotice de generație următoare (PGU): Bacterii recent propuse ca probiotice (dincolo de Lactobacillus spp) pot fi modelate metabolic pentru a-i evidenția rolul imunomodulator în patologii complexe.
• Modele multiscală: Integrarea rețelelor metabolice cu rețele de semnalizare și cu factori de mediu (secțiuni intestinale diferite, starea imună, etc.) pentru o imagine mai completă.
• Personalizare: În viitor, se dorește un flux de lucru în care datele despre microbiomul unui pacient sunt introduse într-un model MMSG, apoi se recomandă probiotic/prebiotic/dietă pentru reechilibrare.
• Aplicații mai largi: Modificarea microbiomului pentru a susține tratamentul cancerului, tulburărilor neuroinflamatorii sau bolilor autoimune - totul guvernat de simulări și validări experimentale.

Concluzii

Modelele metabolice la scară genomică (MMSG) și analiza echilibrului fluxului (AEF) reprezintă un instrument puternic pentru studii predictive privind microbiomul intestinal. Prin intermediul acestora, proiectanții pot identifica strategii de producție de probiotice și prebiotice care să stimuleze speciile bacteriene benefice și să atenueze inflamația la pacienți cu diverse afecțiuni, de la BII la scleroză multiplă. Deși limitările tehnice și complexitatea microflorei intestinale fac ca aplicarea imediată în clinică să fie dificilă, direcția de dezvoltare este clară: probiotice personalizate, proiectate prin modelare metabolică, ar putea deveni o componentă-cheie în tratamentele viitorului împotriva bolilor inflamatorii.