Cercetătorii descoperă molecule cheie de sânge care influențează dezvoltarea copilului

Un studiu realizat în cadrul Brazilian National Survey on Child Nutrition (ENANI-2019) a investigat legătura dintre metabolomul seric al copiilor și dezvoltarea timpurie în primii cinci ani de viață. Lucrarea a fost concepută și publicată de o echipă de cercetători brazilieni, având drept obiectiv principal identificarea modului în care anumiți metaboliți din sânge pot prezice riscul de întârzieri sau probleme în dezvoltarea copiilor.
Perioada de la naștere până la vârsta de opt ani este recunoscută ca interval critic pentru dezvoltarea creierului și dobândirea competențelor motorii, cognitive, emoționale și de limbaj. Organizații precum UNICEF subliniază că acești primi ani de viață sunt influențați de:

• Alimentație adecvată (aport suficient de nutrienți)
• Mediu stimulativ (interacțiuni sociale și afective)
• Grijă și supraveghere atentă din partea familiei

La nivel global, aproximativ 250 de milioane de copii din țările cu venituri mici și medii sunt expuși riscului de a nu-și atinge potențialul de dezvoltare, lucru care poate influența nivelul de educație, sănătatea pe termen lung și realizările profesionale de mai târziu. Studiile mai recente sugerează că metabolomul - totalitatea metaboliților prezenți într-o probă biologică - poate oferi indicii despre procesele fiziologice și patologice care afectează dezvoltarea neurocognitivă. S-a arătat, de exemplu, că valori anormale ale unor metaboliți pot fi asociate cu tulburări precum tulburările din spectrul autismului, probleme de limbaj sau alte întârzieri în dezvoltarea neurocognitivă.

Despre studiul actual

Metodologie și participanți

Studiul este transversal și face parte din ENANI-2019, un sondaj național brazilian care a evaluat situația nutrițională a copiilor cu vârsta sub 5 ani, inclusiv statusul ponderal, carențele de micronutrienți și obiceiurile alimentare. Din totalul de 14.558 de copii evaluați (dintre care 12.598 erau eligibili pentru recoltare de sânge), au fost selectați 5004 copii cu vârsta între 6 și 59 de luni pentru analiza metabolomică, urmărindu-se reprezentarea diferitelor grupe de vârstă, regiuni geografice și stări de sănătate.

Date și variabile colectate:

• Date socio-demografice și de sănătate: vârsta copilului, sex, nivelul de educație al mamei/tutorelui, tipul de naștere (vaginală sau cezariană), venitul lunar al familiei.
• Starea nutrițională: indexul greutate/înălțime (z-scor), cu clasificare conform standardelor OMS.
• Calitatea dietei: s-a evaluat diversitatea alimentară minimă (MDD), considerând câte grupuri alimentare au fost consumate în ziua anterioară interviului.
• Recoltare de sânge: aproximativ 8 mL sânge distribuit în eprubete speciale; serul obținut a fost ulterior supus analizei metabolomice nedirecționate (untargeted).

Evaluarea dezvoltării timpurii a copilului

Pentru evaluarea dezvoltării timpurii s-a folosit chestionarul Survey of Well-Being of Young Children (SWYC) - varianta adaptată pentru Brazilia (SWYC-BR). Acest instrument validat conține 12 seturi de întrebări, fiecare potrivit unei categorii de vârstă (1-65 luni), acoperind competențe motorii, de limbaj și cognitive.

• Fiecare set are 10 întrebări, iar răspunsurile posibile sunt: „nu încă”, „parțial” sau „da, foarte bine”.
• Pentru copiii prematuri cu vârsta sub 2 ani, s-a folosit vârsta corectată (în funcție de săptămânile de gestație).

Pentru analiza cantitativă s-a calculat un coeficient de dezvoltare (Developmental Quotient, DQ), determinat prin raportul dintre „vârsta de dezvoltare” (estimată pe baza abilităților atinse) și vârsta cronologică.

Analiza metabolomului seric

Metabolomul seric a fost evaluat printr-o tehnică de MSI-CE-MS (multisegment injection-capillary electrophoresis-mass spectrometry):

• S-au analizat metaboliți cationici, zwitterionici și anionici cu masă moleculară redusă, liberi în ser (nelegați de proteine).
• Sistemul de calitate (QC) a permis monitorizarea și corectarea erorilor de lot, pentru a asigura comparabilitatea datelor prelevate într-un interval de 18 luni.
• S-au cuantificat 75 de metaboliți, dar după criteriile de calitate și frecvența apariției, au rămas 72 pentru analiza finală; datele lipsă au fost imputate prin metode statistice specifice (random forest, respectiv quantile regression pentru valori sub limita de detecție).

Analiza statistică

• S-au calculat corelații Pearson inițiale între fiecare metabolit și DQ.
• S-a aplicat un model de regresie PLSR (Partial Least Squares Regression) pentru a selecta metaboliții cu cea mai mare importanță în prezicerea coeficientului de dezvoltare (variabila VIP ≥1).
• A urmat apoi regresia liniară multiplă (cu ajustări pentru vârstă, diversitatea alimentară MDD și statusul nutrițional) și analiza interacțiunilor cu vârsta copilului și sexul (pentru a vedea dacă efectul metaboliților diferă la grupe de vârstă sau între fete și băieți).
• S-au efectuat și analize de mediere pentru a explora dacă anumiți metaboliți pot fi factori intermediari între variabile (de ex., modul de naștere, calitatea dietei, aport de fibre) și DQ.

Rezultate

• A fost inclus un eșantion final de 5004 copii, cu vârsta medie de 34 de luni, dintre care aproape jumătate (48,9%) aveau 36-59 luni. Ponderea sexelor a fost aproape egală (51,1% băieți, 48,9% fete).
• Indicele de masă greutate/înălțime (z-score) a fost în medie de 0,3, iar 25% dintre copii erau la risc de suprapondere sau aveau deja exces de greutate.
• Diversitatea alimentară minimă (MDD) a fost atinsă de aproximativ 59,3% dintre copii.
• Media coeficientului de dezvoltare (DQ) a fost de 0,98. DQ mai scăzut s-a asociat cu: sex masculin, vârstă mai înaintată, educație mai scăzută a mamei, venit lunar redus, consum alimentar sub MDD și statut ponderal mai mic.

Metaboliți relevanți și asocieri cu dezvoltarea

Din analiza PLSR, 28 de metaboliți au avut o contribuție semnificativă (VIP≥1) pentru variabilitatea DQ. În modelele de regresie finală, acești patru compuși au fost semnificativ invers corelați cu nivelul DQ:

• Fenilacetilglutamina (PAG)
• Cresolul sulfat (CS)
• Acidul hipuric (HA)
• Trimetilamina-N-oxid (TMAO)

Toți sunt în principal produși ai metabolismului microbian intestinal și pot fi implicați în procese proinflamatorii, în afectarea barierei hematoencefalice și, în unele cazuri, în tulburări de neurodezvoltare (ASD, ADHD).

De asemenea, studiul a evidențiat interacțiuni cu vârsta copilului în relația dintre DQ și unii metaboliți (precum creatinina, acidul hipuric, 3-metilhistidina și fenilacetilglutamina). Astfel, la copiii mai mici de 34 de luni, asocierile negative cu DQ (ex. pentru PAG și TMAO) erau mai puternice, în timp ce la copiii mai mari acest efect scădea sau chiar se inversa (cum s-a observat pentru creatinină și 3-metilhistidină).

Analize de mediere

O parte dintre metaboliții menționați (PAG, HA, TMAO) au apărut ca mediatori pe calea relației dintre:

• Modul de naștere (cezariană vs. vaginală)
• Calitatea dietei (MDD)
• Aportul de fibre

și nivelul DQ. În special, un aport mai mare de fibre a condus la concentrații crescute de PAG, HA și TMAO, care, la rândul lor, s-au asociat cu un DQ mai scăzut. Autorii subliniază totuși că fiind un studiu transversal, nu se pot stabili relații de cauzalitate ferme.

Concluzii

Studiul oferă dovezi solide că anumiți metaboliți microbieni din sânge, precum fenilacetilglutamina (PAG), acidul hipuric, cresolul sulfat și trimetilamina-N-oxid (TMAO), se asociază negativ cu dezvoltarea timpurie a copilului, în special la vârste sub 3 ani. Aceste constatări sugerează că analiza metabolomului seric ar putea servi drept instrument suplimentar în identificarea copiilor cu risc de întârzieri de dezvoltare.

Mai mult, câțiva metaboliți pot media efectele anumitor factori din perioada copilăriei timpurii (tip de naștere, diversitate alimentară, consum de fibre), evidențiind rolul major al microbiotei intestinale în neurodezvoltare. În practica medicală, identificarea timpurie a copiilor cu potențial risc de probleme de dezvoltare, pe baza unor biomarkeri serici, ar putea facilita intervenții rapide și eficiente.

Pe lângă importanța nutriției corecte și a unui mediu stimulativ, monitorizarea unor metaboliți poate ajuta la depistarea precoce a copiilor cu posibile dificultăți de dezvoltare. Autorii recomandă realizarea de studii longitudinale care să confirme aceste asocieri și să stabilească mai clar mecanismele cauzale și potențialele intervenții țintite (inclusiv la nivelul microbiotei intestinale). Rezultatele studiului sunt semnificative pentru strategiile de politică publică în materie de nutriție și sănătatea copilului, cu accent pe protecția și promovarea alăptării, asigurarea unor diete adecvate și a unui mediu socio-familial favorabil.