Tumorile neuroendocrine gastrointestinale

Tumorile neuroendocrine gastrointestinale sunt formațiuni maligne rare formate din celulele neuroendocrine ale sistemului digestiv, incluzând intestinul subțire, intestinul gros, stomacul și pancreasul. Denumirea acestora pornește de la faptul ca aceste celule (neuroendocrine) au capacitatea de a secreta hormoni și de a răspunde la stimuli nervoși. 

Tumorile neuroendocrine pancreatice (PNET) 

Alterări genetice 

După cum le spune și numele, aceste tumori sunt formate din celule endocrine ale pancreasului, cele implicate în secreția hormonilor pancreatici, esențiali în buna funcționare a metabolismelor. (1) 

Orice formațiune malignă are la bază mutația genetică ce implică oncogenele și genele supresoare tumorale. În cazul tumorilor neuroendocrine pancreatice mutațiile genelor precum MEN1, DAXX, ATRX, cauze ce contribuie la proliferarea patologiei. Mutația genei MEN1 (Multiple Endocrine Neoplasia type 1) ce se găsește pe cromozomul 11 la poziția 11q13 va afecta ulterior capacitatea celulară de a controla ciclul celular și moartea celulară programată. Rolul genei MEN1 este de a produce menina, o proteină ce inhibă proliferarea celulara prin utilizarea metiltransferazelor (enzime) și utilizarea grupelor metil care vor fi adăugate proteinelor histonice din nucleu ducând la activarea sau reprimarea expresiei genelor asociate. (2), (3) 

Dereglarea căii mTOR 

Calea mTOR (mammalian target of rapamacyin) joacă un rol fundamental în reglarea proliferării celulare. Dacă această cale este dereglată, atunci tumorigeneza va exista datorită evitării apoptozei, a stimulării VEGF-ului (factorului de creștere endotelial vascular) stimulând practic creșterea vascularizării (angiogeneza) tumorale, deci hrănirea tumorii și implicit dezvoltarea acesteia, proliferarea celulară excesivă și inhibarea autofagiei. Mutațiile în genele TSC1 și TSC2 vor face ca mTOR să rămână activă deoarece aceste gene codifică două proteine principale, tuberin și hamartin cu rol inhibitor asupra căii. 
O implicare majoră o au și proteinele AKT si PI3K care dacă suferă modificări vor stimula indirect mTOR, rezultând o creștere tumorală necontrolată.
Pe lângă activările excesive date de mutații, inhibarea genelor supresoare tumorale, de exemplu gena PTEN (inhibitor PI3K) va conduce la o activare excesivă a mTOR. (4) 

Tumorile se împart în două categorii: funcționale (eliberează hormoni într-o cantitate suficientă pentru a provoca reacții chimice în organism) și non-funcționale (nu exista secreție hormonală suficientă pentru a acționa activ) 
Referitor strict la tumorile funcționale, acestea sunt: 

• Insulinoame: tumori formate din celulele beta ale pancreasului ce produc insulină în exces indiferent de nivelul glicemic cauzând episoade de hipoglicemie severă 
• Glucagonoame: formațiuni formate din celulele alfa ale pancreasului, secretă glucagon în exces cauzând efectele opuse ale insulinoamelor cu o crestere glicemică exagerată 
• Somatostatinoame: formate din celule delta, produc somatostatină ce în cantități considerabile va inhiba producerea de alți hormoni precum insulina, gastrina și glucagonul. 
• Gastrinoame: din celulele G pancreatice cu o hipersecreție de acid gastric ce cauzează ulcerații ajungând până la sindromul greu de tratat Zollinger-Ellison 
• VIPoamele: formate din celulele ce produc peptidul intestinal vasoactiv (VIP). Secreția în exces a VIP-ului va cauza sindromul Verner-Morrison caracterizat prin diaree si dezechilibre electrolitice severe 

Simptomatologia tumorilor pancreatice 

Simptomele apar în funcție de tipul de celule ce stă la baza tumorilor amintite mai sus. În principal, tabloul clinic este vast și cuprinde urmatoarele simptome: 

• hipoglicemie 
• ulcere gastrice și duodenale 
• reflux gastroesofagian 
• eritem necrolitic migrator 
• diabet zaharat 
• diaree severă 
• hipokalimelie 
• calculi biliari 
• icter (dacă tumora comprima asupra structurilor biliare) 

Diagnostic 

Cel mai adesea marker de a pune un diagnostic de tumoră neuroendocrină pancreatică este secreția crescută de glicoproteină cromogranina A (CgA). Dacă acest marker nu este suficient de concludent, atunci se poate recurge și la prohormonul de cromogranina B (CgB). Alte analize pot fi:

• peptida specifică de tumoare neuroendocrină (evaluează îndeosebi agresivitatea PNET-elor) 
• ki-67, markerul proliferativ utilizat în aprecierea gradului de proliferare tumorală 
• hormonii secretați în exces de către pancreas (5) 

Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice- PNET 

1. Tratamentul chirurgical 
În funcție de dimensiunea și localizarea tumorală, se vor recurge anumite tehnici chirurgicale: 

• Duodenopancreatectomia cefalică ce este recomandată pentru tumorile localizate la capul pancreasului 
• Pancreatectomia totală: în cazul unei expansiuni tumorale în întregul pancreas 
• Pancreatectomia distala: dacă tumora este situată în corpul și coada pancreasului 
• Chemoembolizarea transarterială pentru a limita fluxul sanguin în prevenirea metastazelor 

2. Tratamentul medicamentos 
Principalul medicament oferit este everolimus, acesta reduce evoluția tumorală prin blocarea căii mTOR. Alte medicamente ce pot fi administrate sunt: 

• sunitinib pentru blocarea angiogenezei (acest fapt va bloca aportul de sânge către tumoră) 
• lanreotid pentru reducerea secreției tumorale 
• combinația capecitabină-temozolomidă utilizată în PNET cu un grad ridicat de malignitate 
• lutetiu-177/ ytiu-90 (radionuclizi) pentru a bloca tumorile ce conțin receptori pentru somatostatină
  

Tumorile neuroendocrine intestinale (INET-uri)

Aceste tumori rare sunt dezvoltate din celulele tractului gastro-intestinal, cu precădere din celulele intestinului subțire și sunt neoplazii ce secretă hormoni în cantități anormale. 
Ca și în cazul PNET-elor, tumorile neuroendocrine intestinale au la bază aceleași alterări genetice susținute de dereglarea semnalizării intracelulare mTOR. Acest fapt le va transforma pe celule în tumori secretoare de hormoni, în acest caz, de amine vasoactice precum serotonina, kininogenul, histamina, prostaglandinele etc. Un exces al acestor hormoni alături de metastazarea hepatică duce la sindromul carcinoid. (6) (8) 

Simptomatologia și fiziopatologia sindromului carcinoid

Aminele menționate mai sus au ca principale roluri: 

• vasodilatația, iar simptomul specific este caracterizat de bufeuri, în principal la nivelul feței, a toracelui și în general al gâtului 
• spasmele musculaturii netede, aceste spasme contribuind la crampele musculare la nivel abdominal din cauza peristaltismului cauzat de secreția exagerată de serotonină 
• fibroza cardiacă, cauzată de un exces al acestor amine, duce în general la cardiopatia carcinoidă
  
• constricția căilor respiratorii date de capacitatea bradikininei de a provoca bronhoconstricții dacă este secretată în exces 

Motivele pentru care acești hormoni alterează homeostazia organismului se datorează metastazelor hepatice și incapacității acestuia de a metaboliza corect acești hormoni. Funcția ficatului fiind profund afectată, acești hormoni sunt eliberați direct în circulație. 

Diagnostic al INET

În principal analiza 5-HIAA (acidul 5-hidroxiindolacetic) din urina pe timpul a 24 de ore este un marker ce poate confirma sindromul carcinoid. 
Cromogranina A poate fi crescută la pacienții cu tumori neuroendocrine 

Tratament

Tratamentul chirurgical, rezecția tumorilor și a metastazelor hepatice (ce pot exista), poate ajuta la refacerea pacientului. Ca tratament medicamentos se recomandă de obicei lanreotid și octreotid (analogi de somatostatină ce vor inhiba eliberarea de serotonină) terapia cu radionuclizi (cu Lutetiu-177), administrarea de everolimus cu același rol de inhibitor al căii mTOR ca și în cazul PNET-ului. 

Tumorile neuroendocrine gastrice (TNEG)

Aceste tumori se dezvoltă în celulele neuroendocrine ale stomacului și se caracterizează printr-o hipersecreție de gastrină.

Rolul gastrinei

Gastrina este un hormon polipeptidic produs în majoritar de celulele G din mucoasa stomacului. Principalul său rol este stimularea acidului clorhidric în stomac, mecanism ce are la bază fie: 

• legarea gastrinei de receptorii colecistokinina B și activarea fosfolipazei C care va crește nivelul de calciu intracelular. Nivelul crescut de calciu va determina activarea pompelor de protoni ce vor duce la secreția acidului clorhidric 
• stimularea indirectă prin secreția de histamină la nivelul celulelor enterochromafine 

Un alt rol al gastrinei ce ne ajută să înțelegem mai bine riscul unei secreții exagerate al acestui hormon este cel de proliferarea a celulelor mucoasei, rol ce se datorează interacțiunii gastrinei în căile MAPK și PI3K/AKT ce sunt implicate direct în proliferarea celulară (7) 

Clasificarea TNEG

Tumorile neuroendocrine gastrice sunt clasificate în trei tipuri bine definite și diferite din punct de vedere morfopatologic:

• TNEG de tip 1 

Acest tip de tumori este asociat cu gastrita atrofică autoimună, o boală cronică ce se caracterizează prin distrugerea celulelor parietale ale stomacului implicate în secreția de acid gastric și a factorului intrinsec implicat în absorbția vitaminei B12. Astfel, producția de acid clorhidric și de absorbție a vitaminei B12 vor fi deficitare. Prin secreția acidului gastric scăzută, celulele vor începe secreția de gastrină ce în cantități crescute va duce la o proliferare avansată cauzând acest tip 1 de tumori, iar prin absența factorului intrinsec se va forma deficiența vitaminei B12, culminând spre anemie pernicioasă. (9)

• TNEG de tip 2 

În general acest tip de tumori este strâns legat de sindromul Zollinger-Ellison, afecțiune cauzată de o hipersecreție de gastrină strâns legată de o creștere a acidului gastric, fapt ce va cauza ulcere severe.

• TNEG de tip 3 

Tumorile neuroendocrine gastrice de tip 3 se diferențiază față de restul categoriilor de tumori neuroendocrine prin apariția lor sporadică și independentă de nivelul gastrinei. Caracteristica lor principala este capacitatea de a crește în volum într-un timp scurt; deși sunt tumori bine definite, acestea au un potential crescut de metastazare a organelor din jur (ficatul).

Simptomatologia tumorilor neuroendocrine gastrice (TNEG)

Simptomele variază în funcție de tipul tumorii, amintim pentru tipul 1 si 2: 

• disconfort abdominal 
• dureri sau arsuri abdominale 
• senzație de sațietate 
• anemie (în special în TNEG 1) 
• ulcere peptice (în TNEG 2) 

În cazul TNEG de tip 3 simptomele sunt caracterizate prin compresiunea propriu-zisă a dimensiunii tumorale însoțită de eventuale hemoragii digestive, de hematemeze, melene, simtpomatologie de metastază (de ex. icter), scădere în greutate și alte simptome asociate malignității. 

Diagnostic

Pentru a putea confirma prezența tumorilor neuroendocrine gastrice este necesară investigarea markerilor specifici acestei patologii, alături de investigații imagistice și endoscopice:

• gastrina serica este principalul biomarker seric ce va fi influențat în cazul detectării TNEG de tip 1 sau 2 
• cromogranina A pentru toate tipurile de TNEG 
• biopsie endoscopică esențială pentru confirmarea cu certitudine a malignității 
• indexul ki-67, marker imunohistochimic ce arată rata de proliferare celulară
  
• scintografia cu receptori de somatostatină
• CT 
• RMN 

Tratament

Tratamentul tumorilor neuroendocrine gastrice este alocat în funcție de tipul tumorii, alături de dimensiunea acesteia. 

• În TNEG-1, tratamentul are la bază polipectomia, utilizarea inhibitorilor de protoni (tratament utilizat pentru reducerea avidității).
• În TNEG-2, tratamentul are la bază controlul hipergastrinemiei utilizând lanreotid sau octrotid (analogi de somatostatină); rezecții chirurgicale dacă este vorba de leziuni suficient de mari.
• În TNEG-3 unde vorbim de tumori cu un risc ridicat de metastazare se utilizează combinațiile chimioterapeutice, radioterapeutice cu gastrectomia parțială/ totală (în funcție de caz), cât și limfadenectomia. 

Prognostic

Prognosticul tumorilor neuroendocrine gastrointestinale este unul variabil, ce ține cont atât de gradul tumorii cât și de localizarea acesteia, de dimensiunea, secreția hormonală sau prezența/ absența metastazelor.