Trombocitoza

Trombocitoza esentiala sau trombocitemia primara este o afectiune mieloproliferativa cronica, nonreactiva. Este asociata cu proliferarea sustinuta a megacariocitelor care creste numarul de trombocite circulante.

Traditional, trombocitoza esentiala este considerata o afectiune clonala care implica celulele stem, totusi studiile arata ca unii pacienti pot avea hematopoieza policlonala.

Pacientii cu trombocitoza esentiala au o rata de supravietuire la 10 ani de 64-80%. Decesul apare prin complicatiile trombotice. Transformarea in leucemia mielogena acuta apare la 5% dintre pacienti si poate fi accelerata daca pacientul ia agenti chimioterapici. Acesti pacienti prezinta simptome asociate cu tromboza vaselor mari sau microcirculatiei si hemoragiile.

Tratamentul este individualizat pentru pacientii cu trombocitoza esentiala in functie de factorii de risc pentru evenimentele trombohemoragice. Se va administra hidroxiuree, anagrelide, interferon alfa sau fosfor 32. Se indica doze mici de aspirina pentru a trata ocluziile microvasculare din eritromelalgie. In urgente plasmafereza este utila pentru a scadea rapid numarul de trombocite in cadrul trombozei acute. In general riscul trombohemoragic nu este asociat cu sarcina sau interventiile chirurgicale.

Terapia citoreductiva este recomandata pentru pacientii cu risc inalt. Anagrelide este asociat cu un risc de mielofibroza mai mare fata de hidroxiuree. Dozele mici de aspirina alaturi de citoreductie trateaza pacientii cu risc intermediar. Se recomanda incetarea fumatului. Pacientii cu risc minim au doar terapie cu aspirina sau sunt doar sub observatie.

Patogenie

Trombocitoza poate fi clasificata ca primara sau secundara.

Trombocitoza primara cuprinde doua tipuri. Primul este trombocitoza primara sau esentiala si este cauzata de productia autonoma de trombocite nereglata de mecanismele de feedback pentru a mentine un numar normal. Hematopoieza la acesti pacienti este monoclonala, caracterizata de cresterea eritroida a coloniilor si acompaniata de mutatia JAK2.

Al doilea tip de trombocitoza primara este familiala si cauzata de o mutatie a genei trombopoietinei sau a genei receptorului trombopoietinei. Hematopoieza este policlonala. Fata de trombocitoza primara, trombocitoza cea secundara este un raspuns exagerat fiziologic la o problema cum este infectia, este tranzitorie si se rezolva daca stimulul primar dispare.

Trombocitoza esentiala este caracterizata prin numarul trombocitelor peste 600.000/ microL, hiperplazia megacariocitelor, splenomegalie si evolutie clinica complicata prin episoade trombotice sau hemoragice. Mecanismul prin care trombocitemia produce hemoragie sau tromboza nu este clar. Au fost descrise citeva defecte incluzind scaderea agregarii, hiperagregare si concentrare intracelulara a diferitelor chimicale. Unele studii arata pacienti cu boala Willebrand cistigata, deficit de proteina C sau S.

Supravietuirea trombocitelor este normala in trombocitoza esentiala. Megacariocitele cresc productia de trombocite determinind trombocitoza. Precursorii megacariocitelor medulare formeaza colonii in absenta trombopoietinei exogene.

Factorii de risc

• virsta peste 60 de ani
• istoric de tromboza
• numarul trombocitelor peste 1,5 milioanex10x9/L
• obezitate
• risc cardiovascular cu fumat, hipertensiune si hipercolesterolemie
• markeri ai hipercoagulabilitatii cum este factorul V Leiden si anticorpi antifosfolipidici.

Semne si simptome

Aproximativ 25% dintre pacientii cu trombocitoza esentiala sunt asimptomatici la diagnostic. Restul prezinta evenimente trombotice sau hemoragice. Este frecvent un istoric de singerare mucocutanata, cum este cea postchirurgicala din mucoasa gastrointestinala si echimozele excesive.

Cefaleea este frecventa in istoric. Membrii familiei pacientului pot prezenta aceeasi afectiune. Pentru a stabili trombocitemia familiala este necesara o numarare atenta a trombocitelor si un istoric familial.
Splenomegalia este comuna, dar nu intotdeauna prezenta, hepatomegalia poate fi prezenta. Splenomegalia este prezenta mai ales in trombocitemia familiala. Tromboza afecteaza arterele cerebrale, mezenterice sau coronare, vena porta sau cava inferioara.

Manifestarile neurologice

• cefaleea este cel mai comun simptom
• ocluziile microvasculare ale degetelor determina durere digitala, gangrena, eritromelalgie
• eritromelalgia este caracterizata prin durere arzatoare si extremitati congestionate
• durerea creste la expunerea la caldura si se amelioreaza la frig, o singura doza de aspirina poate ameliora durerea pentru citeva zile
• pacientii acuza parestezii si atacuri ischemice tranzitorii
• migrena, disforie, dizartrie, sincopa, scotoame, vertij, convulsii.

Manifestarile trombotice

• tromboza venelor si arterelor mari este comuna si determina ocluzia arterelor picioarelor, renale, coronare
• tromboza venei splenice, hepatice, pelvice sau ale picioarelor
• priaprismul este rar, hipertensiunea pulmonara determina ocluzia vasculaturii pulmonare.

Manifestarile hemoragice

• tractul gastrointestinal este principalul loc al complicatiilor hemoragice, peste 40% dintre pacienti au tromboza a arcadei duodenale cu stimularea ulcerului duodenal
• alte localizari ale singerarilor sunt ochii, pielea, gingiile, tractul urinar, articulatiile si creierul
• hemoragia nu este severa si rar necesita transfuzii
• este asociata cu un numar al trombocitelor peste 1 milion/microL.

Simptomele constitutionale apar la 30% dintre pacienti.
Scadere in greutate este comuna.
Alte simptome includ febra, prurit, transpiratii.

Complicatiile sarcinii

• trombocitemia esentiala determina o crestere a avorturilor
• infarctul placentar determina retard al cresterii intrauterine si deces fetal
• in cele mai multe cazuri decesul fetal apare in trimestrul intii
• istoricul pacientei de avorturi spontane este un factor de risc secundar pentru avort
• singerarea excesiva dupa nastere este rara.

Evolutia bolii

Pacientii cu trombocitoza esentiala au o rata de supravietuire la 10 ani de 64-80%. Decesul apare prin complicatiile trombotice. Transformarea in leucemia mielogena acuta apare la 5% dintre pacienti si poate fi accelerata daca pacientul ia agenti chimioterapici. Acesti pacienti prezinta simptome asociate cu tromboza vaselor mari sau microcirculatiei si hemoragiile.

Diagnostic

Studii de laborator

• hemoleucograma completa arata trombocitoza sustinuta inexplicabila
• leucocitoza, eritrocitoza si anemia usoara sunt descrise
• singele periferic arata precursori imaturi ocazional: mielocite, metamielocite, macrotrombocite
• bazofilie si eozinofilie usoara
• mutatia JAK2 este descoperita prin cariotipare la 50% dintre pacienti
• hemoglobina crescuta, neutrofilele crescute, eritropoieza medulara si granulopoieza
• 90% dintre pacienti prezinta hipercelularitatea medulara
• hiperplazia megacariocitara este comuna
• se observa megacariocite gigantice, hiperplazia granulocitelor si precursorilor reticulocitari
• reticulina medulara este crescuta dar fibroza colagenica este neobisnuita
• depozitele de fier pot fi absente in maduva
• timpul de protrombina si timpul de tromboplastina activata sunt normale, timpul de singerare poate fi prelungit
• agregarea plachetara este anormala si arata agregare anormala
• studiile biochimice arata acid uric crescut la 25% dintre pacienti
• pseudohiperpotasemia poate apare
• pseudohipoxia se poate dezvolta prin trombocitoza extrema
• nivelul de vitamina B12 este crescut la 25% dintre pacienti
• proteina C reactiva crescuta, fibrinogenul si nivelul crescut de IL-6 sugereaza prezenta trombocitoza secundara deoarece sunt reactanti de faza acuta
• testul sensibilitatii la IL-3 arata prezenta progenitorilor anormali hematopoietici
• studiile citogenetice sunt normale, studiile moleculare sunt folosite pentru a exclude leucemia mielogena cronica.

Studii imagistice

Tomografia computerizata sau echografia splinei arata splenomegalie la pacientii cu trombocitoza esentiala.

Examen histologic

90% dintre pacienti arata hipercelularitate medulara. Hiperplazia megacariocitica este prezenta. Sunt observate frecvent megacariocite gigantice. Displazia semnificativa a megacariocitelor este neobisnuita. Hiperplazia granulocitelor si precursotilor reticulocitelor este comuna. Reticulina medulara este crescuta, dar fibroza colagenica este rara. Fierul medular este negativ, dar nu arata deficitul de fier.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele boli: metaplazia mieloida anogena, leucemia mielogena cronica, sindrom mielodisplazic, trombocitoza secundara.

Tratament

Tratamentul este individualizat pentru pacientii cu trombocitoza esentiala in functie de factorii de risc pentru evenimentele trombohemoragice. Se va administra hidroxiuree, anagrelide, interferon alfa sau fosfor 32. Se indica doze mici de aspirina pentru a trata ocluziile microvasculare din eritromelalgie. In urgente plasmafereza este utila pentru a scadea rapid numarul de trombocite in cadrul trombozei acute. In general riscul trombohemoragic nu este asociat cu sarcina sau interventiile chirurgicale.

Citoreductia

Terapia citoreductiva este recomandata pentru pacientii cu risc inalt. Anagrelide este asociat cu un risc de mielofibroza mai mare fata de hidroxiuree. Dozele mici de aspirina alaturi de citoreductie trateaza pacientii cu risc intermediar. Se recomanda incetarea fumatului. Pacientii cu risc minim au doar terapie cu aspirina sau sunt doar sub observatie.

Hidroxiureea

Tratamentul pentru trombocitoza esentiala include folosirea hidroxiureei, care este un antimetabolit similar ca structura cu compusii naturali necesitanti pentru functia normala celulara. Este un antimetabolit care serveste ca substrat pentru enzime importante, inhiba replicarea celulara prin inhibarea directa a enzimelor necesare replicarii ADN-ului sau repararii ADN-ului prin incorporarea sa direct in ADN. Tumorile si celulele sanatoase cu rata de crestere ridicata sunt sensibile la inhibitia prin antimetaboliti. Anagrelide si imidazoquinazoline inhiba agregarea plachetara.
Hidroxiureea este terapia de baza in citoreductie. Este un agent eficient in mielosupresie, totusi ridica ingrijorari asupra efectelor leucemice pe termen lung.

Anagrelide

Anagrelide previne agregarea trombocitelor si inhiba maturarea megacariocitelor, scazind trombocitele. Efectele adverse acute includ cefaleea, palpitatiile si retentia de fluid. Acest agent nu pare a creste riscul de transformare leucemica.

Interferonul alfa

Interferonul alfa a demonstrat utilitatea la pacientii care au recaderi sau progreseaza la mielodisplazie sau splenomegalie voluminoasa. Totusi efectele adverse severe limiteaza folosirea sa. Interferonul alfa este un modificator al raspunsului celular, iar fosforul 32 un radionuclid cu proprietati mielosupresive directe. Interferonul alfa este teratogenic si nu traverseaza placenta, facindu-l sigur pentru folosirea in sarcina. Trombocitele sunt reduse cu peste 600.000/ microL la 90% din cazuri in trei luni.

Prognostic

Transformarea in leucemie mieloida acuta apare la 5% dintre pacientii cu trombocitoza esentiala. Riscul de transformare la pacientii netratati pare a fi mic si poate fi comparabil cu cel din populatia sanatoasa. Hidroxiureea nu pare a creste acest risc la pacientii in virsta cind este utilizat ca singur terapeutic. La pacientii tineri, cind este folosit prelungit creste riscul de transformare mielodisplazica. Pacientii la care terapie cu hidroxiuree esueaza sunt tratati cu agenti alkilanti sau fosfor 32, cu risc crescut pentru mielodisplazie.