Trombembolia la pacientul oncologic

Evenimentele trombembolice pulmonare la pacientuul oncologic sunt o entitate relativ des întâlnită. Utilizara pe scară largă a Computer Tomografiei (CT) pentru diagnotic, stadializare și răspuns la tratament a dus la descoperirea incidentală a unui număr mai mare de trombembolii la pacienții oncologici. (1)

Trombembolismul pulmonar (TEP) și tromboza venoasă profundă sunt manifestări ale trombembolismului venos.

TEP reprezintă obstrucția unei artere la nivelul plămânilor de o formațiune care provine din altă parte a corpului, prin circulația sanguină. Incidența TEP este mai mare pentru pacientul oncologic. Cele mai frecvente situsuri tumorale care prezintă concomitent TEP, sunt: plămânii, prostata, sânul, colonul și rectul.

Epidemiologie

Tumorile bronhopulmonare sunt principalele tumori maligne care coexistă cu trombembolismul venos. Pe primul loc sunt cancerele hematologice, urmate de cele pulmonare și gastrointestinale. (2)
30-40% din pacienții cu trombembolism venos dezvoltă TEP, acesta fiind a doua cauză de deces la această categorie de pacienți.

Factori de risc

• Adenocarcinomul pulmonar
• Stadiul III/IV
• D-Dimeri reacționați
• Pa02 scăzută

Interacțiunea dintre celulele maligne și cele procoagulante și fibrinolitice a fost asociată cu progresia cancerului. Sistemul de coagulare, activat la cei mai mulți pacienți, are un rol major în biologia tumorală, cu posibil rol în angiogeneză și metastazare.
Rata de supraviețuire a acestor pacienți este net redusă decât a celor care nu fac tromembolism pulmonar, cu o rată de supraviețuire medie de 6,6 luni versus 17 luni (grupul non-TEP). (2)

Populație la risc:

• Cancer activ
• Stadii avansate
• Tumori cu risc înalt de TEP:

- Cerebrale
- Pancreatice
- Gastrice
- Vezică urinară
- Ginecologice
- Pulmonare
- Limfoame
- Mieloproliferative
- Renale
- Metastatice

• Limfadenopatiile bulky cu compresie vasculară extrinsecă
• Istoric familial de status de hipercoagulabilitate
• Hipercoagulabilitate dobândită (sarcina)
• Comorbidități:

- Infecții
- Boli renale
- Boli pulmonare
- Insuficiență cardiacă congestivă
- Trombembolism arterial

• IP alterat
• Vârstnicii

Grupe de pacienți la risc sub chimioterapie:

• Cancere active cu risc înalt de TEP
• Trombocite prechimioterapie >350.000/mm3
• Leucocite prechimioterapie >11.000/mm3
• Hemoglobina <10 g/dl
• Agenți stimulanți ai eritropoezei
• IMC >35 kg/m2
• Antecedente de trombembolie venoasă

Factori de risc legați de tratament:

• Operații majore
• Cateter venos central sau periferic
• Chimioterapie: talidomida, lenalidomida, pomalidomida + dexametazonă în doză mare
• Hormonoterapie: anticoncepționale orale, tamoxifen, raloxifen, dietilstilbestrol

Factori de risc influențabili:

• Fumatul
• Obezitatea
• Activitatea fizică

Contraindicații ale profilaxiei TEP si a tratamentului anticoagulant

Absolute:

• hemoragie recentă la nivelul sistemului nervos central
• metastaze cerebrale hemoragice
• hemoragie activă (>2 unități de sânge transfuzate/24 ore)

Relative:

• trombocitopenie <50.000 mm3
• disfuncție plachetară severă (uremie, medicamente, hematopoieză displastică)
• hemoragie cuantificabilă, cronică >48 ore
• interveții chirurgicale cu risc înalt de hemoragie
• coagulopatii
• traumatisme craniene
• anestezie neuraxială/puncție lombară
• intervenții ale coloanei vertebrale/pentru durere
• metastaze cerebrale
• terapie antiplachetară de lungă durată

Diagnostic

Tabloul clinic în tromboza venoasă distală:

• edem unilateral (80%)
• durere (75%)
• eritem (26%)
• senzație de greutate
• edem al feței, gătului, supraclavicular
• crampe persistente neexplicate

Tabloul clinic în TEP:

• dispnee neexplicată (85%)
• durere pleuritică (40%)
• tahicardie
• tahipnee (29%)
• sincopă
• hipoxemie
• șoc cardiogen

Paraclinic:

• radiografie pulmonară
• EKG
• ecografie venoasă (evaluarea compresibilității și evaluare Doppler)
• angio-CT cu substanță de contrast
• radiografie pulmonară cu contrast
• angio-RMN cu substanțp de contrast
• raport ventilație/perfuzie în contraindicațiile angio-CT

Evaluare:

• anamneză și examen obiectiv
• hemoleucogramă
• coagulogramă
• ASAT, ALAT
• Uree, creatinină
• Radiografie pulmonară
• EKG

Tratament

Stratificarea riscului:
• Ecocardiografie
• Angio-CT
• Pro-BNP
• Troponine
a) Risc scăzut: anticoagulare
b) Risc intermediar/înalt: anticoagulare, tromboliză sistemică sau pe cateter (TEP masiv), embolectomie
Pentru pacienții cu contraindicații la anticoagulante: filtru venos central și/sau embolectomia.

Tratamentul cu Enoxaparină:
Pacientul oncologic dezvoltă deseori trombocitopenie, status care atrage după sine riscul de sângerare.
Pacienții aflați sub tratament anticoagulant > 75% aveau un număr al trombocitelor <50.000, secundar chimioterapiei.

Doze:
Trombocite >50.000/mm3: doză completă, 1 mg/kg/x2/zi
Trombocite 25.000-50.000/mm3: doză înjumătățită, 0,5 mg/kg/x2/zi
Trombocite <25.000/mm3: sistare temporară a Enoxaparine
Pentru pacienșii cu tumori cu risc înalt trombembolic și trombocitopenie, se recomandă administrarea de masă trombocitară pentru a ține trombocitele la o valoare >25.000

Profilaxia TEP:
- dalteparin (5.000 unități/zi SC sau 7.500 unități/zi la obezi)
- enoxaparin (40 mg/zi SC sau 40 mg/kg/x2/zi la obezi)
- fondaparină (2,5 mg/zi SC sau 5 mg/zi la obezi)
- aspirină (81-325 mg/zi – pentru pacienți cu mielom multiplu risc scăzut)
- warfarină: ajustată în funcție de INR (2-3)
- heparină nefracționată (5.000 unități/ 8-12 ore SC sau 7.500/ 8 ore la obezi)

Tratamentul anticoagulant în trombembolia venoasă:
Anticoagularea pacienților oncologici cu trombembolie venoasă are la bază monoterapia, dar la fel de bine se poate apela la terapiile combinate.
Alegerea schemei terapeutice se face în funcție de:
• insuficiența renală (clearence-ul creatininei < 30 ml/min
• pacient spitalizat sau nu
• costuri
• ușurința administrării
• monitorizarea
• riscul de hemoragie
• antidot al anticoagulantului
• omologarea tratamentului

Paraclinic:
• hemoleucogramă
• ASAT, ALAT
• Uree, creatinină
• Coagulogramă

Monitorizarea tratamentului (la 2-3 zile inițial; ulterior, la 14 zile):
• Hemoglobină
• Hematocrit
• Trombocite

Monoterapia:
a) Heparine cu greutate moleculară mică (de elecție în primele 6 luni pentru tromboza venoasă proximală sau TEP și pentru profilaxia recurențelor la pacienții metastatici):
• Dalteparin- de elecție (200 unități/kg/zi SC, 30 zile, ulterior, 150 unități/kg/zi, 2-6 luni)
• Enoxaparin (1 mg/kg/12 ore SC)
• Fondaparin (5 mg <50 kg / 7,5 mg 50-100 kg / 10 mg >100 kg/zi SC)

b) Heparină nefracționată:
• Heparină nefracționată I, ulterior SC (80 unități/kg blous, ulterior 18 unități/kg/oră, cu ținta aPTT de 2-2,5 ori mai mare decât valoarea de control, după care 250 unități/kg/oră/la 12 ore)
• Heparină SC (333 unități/kg bolus, ulterior, 250 unități/kg/12 ore)

c) Anticoagulante orale (pentru cei care nu pot primi heparine cu greutate moleculară mică):
• Apixaban (10 mg per os, 7 zile, ulterior, 5 mg/zi)
• Rixaroxaban (15 mg per os, 21 zile, ulterior 20 mg/zi)
După cel puțin 5 zile de anticoagulare parenterală, se trece pe Dabigatran 150 mg per os, pentru pacienții cu clearence al creatininei >30 ml/min, timp de cel puțin 6 luni.

Durata anticoagulării:
• Minimum 3 luni
• Pentru tromboza venoasă neasociată cu catetere sau TEP se recomandă anticoagulare pe perioadă nedefinită, cât timp cancerul este activ sau se află sub tratament sau factorii de risc pentru persistența trombemboliei sunt prezenți
• Pentru tromboza asociată cateterelor, se recomandă anticoagularea cât timp este inserat cateterul, cu o durată totală a tratamentului de cel puțin 3 luni

Antidotul pentru evenimentele amenințătoare de viață concomitente cu anticoagularea:
• Heparină nefracționată, timp de înjumătățire = 1 oră
- Protamină 1 mg/100 unități de heparină, IV lentă (maximum 5 mg/oră)
- Monitorizare aPTT
- Doza maximă = 50 mg

• Heparină cu greutate moleculară mică, timp de înjumătățire = 5-7 ore:
- Protamină 1mg/mg de Enoxaparină sau 1 mg/100 unități de Dalteparină, la maximum 8 ore de la administrare
- Protamină 0,5 mg/mg de Enoxaparină sau 0,5 mg/100 unități de Dalteparină dacă timpul de administrare depășește 8 ore
- Dacă timpul de la ultima doză e mai mare de 12 ore, se corelează tabloul clinic cu adminstrarea antidotului
- Doza maximă = 50 mg

• Protamina poate cauza reacție anafilactică dacă este administrată rapid
• Pacienții cu alergii la pește, cu administrări anterioare de Protamină sau vasectomii sau infertilitate masculină au risc crescut de reacție alergică
• Excesul de Protamină e asociat cu disfuncție plachetară, timpul protrombinei scăzut, cu hemoragii

Abținerea de la instituirea tratamentului anticoagulant:
• Refuzul pacientului
• Lipsa avanatajului terapeutic (supraviețuire improbabilă, risc înalt, intervenție oncologică neprogramată)
• Fără beneficii paliative
• Administrări dureroase
• Monitorizare frecventă cu flebotomii

Agenți trombolitici:
Tromboza venoasă profundă:
• Alteplaza 0,5-1 mg/oră IV
• Reteplaza 0,25-0,75 mg/oră IV
TEP:
• Alteplaza 100 mg IV la 2 ore
• Tromboliză ghidată ecografic pe cateter
• Tenecteplaza 0,25-0,5 mg IV
Se recomandă efectuarea venogramei posttromboliză pentru verificarea procedurii.

Contradindicațiile trombolizei:
ABSOLUTE:
• Antecedente de AVC hemoragic sau de etiologie necunoscută
• Tumoră cerebrală
• AVC ischemic în ultimele 3 luni
• Antecedente de traumatisme majore, chirurgie, traumatism cerebrl în ultimele 3 săptămâni
• Hemoragie activă
• Risc înalt de hemoragie

RELATIVE:
•Vârstă >75 ani
• Sarcină sau prima săptămână de lăuzie
• Puncții cu localizări necompresibile
• Resuscitare traumatică
• Trombocite <100.000 mm3
• Hipertensiune arterială refractară (sistolica >180 mmHg, diastolica <100 mmHg)
• Boală hepatică avansată
• Endocardită infecțioasă
• Hemoragie gastrointestinală recentă
• Speranță de viață mai mică de 1 an

Indicațiile trombolizei:
• Tromboză venoasă proximală amenințătoare de viață
• Tromboză ilio-femurală simptomatică
• TEP masiv, amenințător de viață
• Embolie intestinală cu risc înalt de ischemie

Concluzii

Recunoașterea riscului sporit de trombembolie la pacienții oncologici este primul pas în prevenția acestei complicații și identificarea rapidă a acesteia.

Se recomandă tromboprofilaxia la toți pacienții oncologici spitalizați care nu prezintă contraindicații la această terapie. După externare, se recomandă continuarea profilaxiei la pacienții cu risc înalt de dezvoltare a trombemboliei, cu durată în funcție de individ. (3)

Rata mortalității și morbidității în trombembolie la pacientul oncologic continuă să fie ridicată, dar sensibilizarea pacientului și a medicilor în privința acestei complicații la acești pacienți pentru identificare rapidă și corectă stă la baza tratării în timp util a acestei afecțiuni amenințătoare de viață.