Toxoplasmoza congenitală

Toxoplasmoza este definită drept afecțiunea cauzată de infecția cu Toxoplasma gondii, un parazit protozoar. Prevalența agentului patogen este ridicată în rândul oamenilor și animalelor endoterme, însă gazda, care excretă oociste infecțioase, este reprezentată de pisică.

Toxoplasma gondii face parte din grupul agenților patogeni care determină apariția unor afecțiuni congenitale cauzate de infecțiile materne dobândite înainte de sarcină sau în timpul gravidității. Alături de Toxoplasma gondii din grupul infecțios incriminat fac parte virusurile herpetice, citomegalovirusul, virusul rubeolic, virusul hepatitei B, virusul varicelo-zosterian, virusul imunodeficienței umane (HIV), parvovirusul B19.

În sarcină, infecția poate avea loc pe cale transplacentară, de la mamă la făt, cauzând o vastă varietate de manifestări clinice, care depind de vârsta fetusului în momentul infecției. (1)

Toxoplasmoza este una dintre cele mai comune afecțiuni întâlnite. Cu toate acestea, diagnosticul poate fi dificil de realizat având în vedere faptul că aceasta de cele mai multe ori este de natură asimptomatică. Toxoplasmoza congenitală cuprinde semne și simptome care pot fi evaluate la naștere, iar anumite manifestări nu pot fi decelate decât în decada a doua sau a treia de viață. (2), (3)

Toxoplasmoza este o boală în cadrul căreia cea mai adecvată metodă de abordare rămâne prevenția atât înaintea sarcinii, cât și în timpul gravidității, deoarece odată ce procesul infecțios a avut loc, repercusiunile asupra fătului nu sunt reversibile. Conduita terapeutică poate fi inițiată in utero și ulterior în primul an de viață pentru ameliorarea simptomatologiei caracteristice. (1), (3)

Cauze și factori de risc

Toxoplasma gondii este agentul patogen responsabil de apariția toxoplasmozei. Acesta este un parazit oportunist care aparține familiei Sarcocystidae, genul Toxoplasma. O particularitate aparte a protozoarului este tropismul său pentru sistemul nervos central. (2), (3), (6)

Infecția la om se produce prin trei modalităţi:

• ingestia produselor din carne infestată ale căror metode de preparare sunt inadecvate din punct de vedere termic;
• ingestia oocistelor pe care gazda le-a eliminat prin fecale. Acest proces poate fi întâlnit în cadrul ingestiei fructelor sau legumelor nespălate sau a apei nefiltrate. În plus, contactul direct cu litiera pisicii sau a solului contaminat în timpul grădinăritului și igiena necorespunzătoare a mâinilor reprezintă un factor predisponzat pentru ingestia produșilor infecțioși;
• calea transplacentară,  care cauzează toxoplasmoza congenitală. (2)

Calea de transmitere de la mamă la făt prin intermediul laptelui matern nu este dovedită. (3)

Perioada de incubație variază în funcție de calea de transmitere. În urma ingestiei de carne infestată insuficient preparată termic, infecția debutează la 10-23 de zile. Oocistele ingerate determină apariția infecției într-un interval de aproximativ 5 până la 20 de zile. (2)

Ciclul biologic al protozoarului este marcat de transmiterea oocistelor de la felină (familia Felidae) la om, tractul intestinal al acesteia fiind singura sursă de Toxoplasma gondii capabilă să genereze mai departe produși infecțioși. Pisica, deși infectată, nu prezintă manifestări clinice ale bolii. (1), (2), (3)

Parazitul Toxoplasma gondii prezintă trei stagii ale dezvoltării sale: tahizoiți (trofozoiți) care proliferează rapid, bradizoiți care se multiplică în ciste tisulare și sporozoiți care urmează ultima etapă de transformare în oociste. Procesul evolutiv al primelor două stagii este localizat la nivelul țesuturilor, iar produșii infecțioși (oocistele) sunt eliminate prin fecale. Oocistele de tip noninfecțios sau nesporulate devin sporulate (infecțioase) într-un interval de 1-5 zile de la eliminare. (3)

Factorii de risc asociați infecției cu Toxoplasma gondii sunt reprezentați de:

• deținerea unei pisici; cu toate că acest fapt reprezintă un potențial factor de risc, nu este un factor substanțial; studiile epidemiologice au demonstrat că riscul este direct corelat cu expunerea la produșii infecțioși excretați, iar transmiterea infecției prin atingerea animalului de companie este considerată nulă;
• curățarea litierei pisicii fără mănuși de protecție sau igiena necorespunzătoare a mâinilor;
• ingestia preparatelor infestate (carne, legume, fructe, apă);
• grădinăritul sau contactul cu solul în care au fost deversate substanțe reziduale contaminate. (2)

Mecanisme fiziopatogenice

Pisica, principala gazdă a parazitului, care deține capacitatea de eliminare a produșilor infecțioși, se poate infecta la rândul ei prin ingestia oocistelor și a cărnii. În acest context, se produce ciclul biologic al Toxoplasmei gondii și excreția într-un interval de doar 2 săptămâni a oocistelor. Deși intervalul de eliminare este relativ scurt, cantitatea este semnificativ crescută (100. 000/gram), iar rezistența acestora la dezinfectante și îngheț este remarcabilă, fiind viabile o perioadă mai lungă de un an. (3)

Multiplele observații care vizează transmiterea infecției transplacentar determină înțelegerea globală al substratului fiziopatogenic.

Mecanismele cunoscute până în prezent sunt reprezentate de următoarele:

• la nivel placentar trofoblastul extravilos prezintă vulnerabilitate mai crescută la infecție decât sincițiotrofoblastul (strat extern al trofoblastului, al cărui funcție este menținerea secreției de progesteron pentru susținerea sarcinii);
• în rândul unor modele animale experimentale, infecția parazitară inițială a fost observată la nivelul uterului; toxoplasmoza intracelulară localizată intrauterin cauzează infecția trofoblastului extravilos și ulterior a fetusului prin intermediul tahizoiților;
• leucocitele materne infestate circulante la nivel placentar contribuie la apariția infecției la făt. (3)

Semne și simptome

Infecția cu Toxoplasma gondii înainte de sarcină rareori determină toxoplasmoza congenitală, însă infecția parazitară dobândită în timpul sarcinii sau reactivarea în caz de imunosupresie prezintă o incidență mai crescută a apariției semnelor și simptomelor caracteristice afecțiunii.

Toxoplasmoza congenitală prezintă riscul cel mai înalt de severitate când infecția are loc în primul și al treilea trimestru de sarcină. În această primă etapă șansele de transmitere a infecției transplacentar sunt minime (10%-25%), spre deosebire de al treilea trimestru de sarcină când procentajul atinge valoarea de 60-90. (1), (2), (3) De asemenea, boala dobândită cu două luni înainte de concepție (perioada periconceptuală) poate avea repercusiuni severe asupra fetusului, însă acest fenomen este rar întâlnit. (1), (5)

Toxoplasmoza congenitală, adesea, este asimptomatică la naștere, urmând ca ulterior să fie decelate manifestările clinice. Un procent de aproximativ 80% din cazuri prezintă ulterior deficite ale dezvoltării cognitive sau dezechilibre de natură oftalmologică. Una dintre cele mai frecvent întâlnite particularități clinice dezvoltată în prima decadă de viață, este afectarea oculară (aproximativ 95% din cazuri), reprezentată de reducerea acuității vizuale sau pierderea vederii. (1), (2)

Nou-născuții la termen infectați cu Toxoplasma gondii pot dezvolta în primele două luni de viață semne precum hepato-splenomegalie și limfadenopatie, o formă de manifestare moderată a bolii.

Nou-născuții prematuri prezintă un grad de severitate mai înalt față de copiii născuți la termen, existând posibilitatea de a dezvolta în primele trei luni de viață modificări de natură oculară sau afectări ale sistemului nervos central. (2)

În prezența simptomelor, afecțiunea poate fi recunoscută prin triada clasică reprezentată de corioretinită, hidrocefalus sau calcificări intracraniene. O varietate largă de alte manifestări clinice pot fi, de asemenea, decelate, dintre acestea asocieri frecvent întâlnite sunt date de prezența anemiei sau a trombocitopeniei, a episoadelor convulsive, surdității, modificărilor acuității vizuale, icterului, sindromului febril, leziunilor cutanate maculo-papulare, splenomegaliei, hepatomegaliei, limfadenopatiei, microcefaliei, deficitului cognitiv de creștere.

Tabloul clinic al toxoplasmei congenitale este astfel nespecific, fiind observată prezența anumitor semne sau simptome și absența altora. (2)

Diagnostic 

Infecția acută cu Toxoplasma gondii nu prezintă semne sau simptome patognomonice, diagnosticul clinic fiind astfel dificil de realizat. Anumite cazuri pot fi însoțite de manifestări asemănătoare sindromului gripal, cu prezența sau absența limfoadenopatiei sau apariția unor leziuni cutanate decelate la examinarea atentă a tegumentului. (1)

Particularitățile clinice ale bolii sunt manifeste doar în 10% din cazuri. Astfel, diagnosticul paraclinic, în principal cel serologic, reprezintă unealta necesară elucidării diagnosticului matern de toxoplasmoză. (5)

În cadrul diagnosticului paraclinic sunt realizate investigații de tip serologic, reacții de polimerizare în lanț, izolarea microorganismului în culturi (linii celulare). (1), (7) Diagnosticul toxoplasmei se bazează în principal pe dozarea anticorpiilor de tip IgM și IgG, care prezintă valori crescute în următoarele 1-3 săptămâni de la infecție. (6)

Anticorpii specifici toxoplasmozei de tip IgG nu determină perioada în care infecția s-a produs, însă însoțiți de anticorpii IgM prezintă o specificitate mai crescută. Astfel, rezultatul pozitiv al anticorpilor IgG și negativ al anticorpilor IgM sugerează infectarea parazitară cu cel puțin 6 luni înainte de testare.

Valorile crescute ale anticorpilor IgM pot persista până la 18 luni de la infecție sau pot fi consecința unui rezultat fals-pozitiv, acest aspect îngreunând diagnosticul. (2) Valorile crescute ale anticorpilor IgG sau IgM pot semnifica, de asemenea, infecția acută sau reactivarea acesteia cu existența riscului de transmitere la făt. (6)

Pozitivarea precoce în sarcină a ambelor tipuri de anticorpi specifici IgG și IgM indică infectarea mamei în urmă cu aproximativ 12 luni. În acest caz, probabilitatea de transmitere a infecției la făt este semnificativ scăzută. (3)

Evaluarea toxoplasmozei congenitale implică efectuarea reacției de polimerizare în lanț a lichidului amniotic. Metoda PCR prezintă sensibilitate mai crescută față de testarea sângelui fetal, diagnosticul de certitudine al toxoplasmei congenitale fiind confirmat relativ precoce. (2) Tehnica PCR a lichidului cefalorahidian și a sângelui periferic sunt considerate metode de elecție în diagnosticul toxoplasmozei congenitale. (8)

Alte investigații paraclinice necesare în diagnosticul toxoplasmozei sunt testul Sabin-Feldman (testul „gold-standard”) și testarea prin metoda ELISA. (6), (7)
În rândul sugarilor, care prezintă deficite neurologice și infecția cu Toxoplasma gondii este suspicionată se indică dozarea anticorpilor anti-Toxoplasma IgM și IgA. (6) 

Alfa-fetoproteina reprezintă un marker de predicție pentru răspunsul imun și moartea intrauterină survenită pe fondul toxoplasmozei congenitale. Biomarkerul eliberat de celule hepatice embrionare, este, în plus, un factor de predicție al defectelor de creștere. (6)

Examinarea radiografică (ultrasonografie, tomografie computerizată, rezonanță magnetică nucleară) este utilă în diagnostic, prin evidențierea multiplelor calcificări, preponderent cu localizare la nivelul nucleilor bazali, joncțiunii cortico-medulare și regiunii periventriculare, însă la acest ultim nivel se regăsesc în proporție mai redusă. În urma acestor investigații paraclinice mai pot fi evidențiate anomalii de natură corticală (rare), atrofie cerebrală sau cerebeloasă, encefalomalacie, microcefalie sau macrocefalie (consecința hidrocefalusului), ventriculomegalie, corioretinită. (9)

Diagnostic diferențial
Diagnosticul de certitudine este realizat pe baza excluderii unor particularități clinice asemănătoare. Infecțiile congenitale cu virusul rubeolic, citomegalovirusul, virusurile herpetice (Herpes simplex), pseudo-sindromul TORCH (sindromul Baraitser-Reardon) și sindromul Aicardi-Goutières sunt elementele clinice de diagnostic diferențial în cazul suspiciunii de toxoplasmoză congenitală. (9)

Sindormul TORCH înglobează manifestările clinice cauzate de un ansamblu de infecții congenitale, majoritatea de natură virală. Afecțiunile ce aparțin acestui sindrom sunt reprezentate de: toxoplasmoză, rubeolă, infecția cu citomegalovirus, infecția herpetică cu Herpes simplex și alte infecții congenitale asociate.

Tratament

Tratamentul de elecție în toxoplasmoză este reprezentat de spiramicină (rovamicină). Medicația este indicată femeilor gravide infectate cu Toxoplasma gondii în stadiul acut și vizează intenția de a preveni transmiterea infecției la făt. (1), (3)

În rândul femeilor gravide infectate este recomandată administrarea antibioterapiei (spiramicină) per os. Doza zilnică recomandată este de 3 grame (1 gram x 3/zi) . În plus, pe tot parcursul tratamentului monitorizarea fătului este recomandată. În cazurile în care infecția a fost transmisă pe cale transplacentară la făt, conduita terapeutică cu spiramicină nu este eficientă. (1)

Femeile gravide infectate, la care transmiterea a fost realizată și infecția fătului confirmată prin amniocenteză, prezintă indicație pentru administrarea de piremetamină (Daraprim) și sulfadiazină, după primul trimestru de sarcină sau a 18 săptămână de gestație. Asociat acestora se recomandă administrarea de acid folic (leucovorin) pentru a preveni apariția efectelor supresive exercitate de piremetamină asupra măduvei osoase. (2)

Nou-născuții și sugarii, care prezintă toxoplasmoză congenitală, necesită inițierea terapiei cu piremetamină și sulfadiazină.
Cu toate acestea, efectele supresiei medulare asociate tratamentului cu piremetamină și sulfadiazină supun copilul și mama unui risc semnificativ crescut, implementarea unei terapii inovative fiind necesară. Studiile recente (2012, 2014) au concluzionat că asocierea dintre diclazuril și atovaquone prezintă potențialul de a acționa sinergic împotriva toxoplasmozei, dar și monoterapia cu diclazuril a demonstrat efecte benefice în cadrul unor modele animale experimentale de toxoplasmoză maternă și congenitală. (6)

Prevenție și recomandări

Transmiterea parazitului de la mamă la făt determină repercusiuni cu risc moderat sau sever asupra organismului fetal. Prevenția este, astfel, modalitatea cea mai eficace de combatere a producerii infecției și a apariției manifestărilor sale clinice specifice.
Măsurile necesare care pot fi abordate în scopul prevenției infecției cu Toxoplasma gondii constau în:

• igiena personală adecvată;
• ingestia de apă și alimente necontaminate (carne, fructe, legume);
• evitarea expunerii femeilor gravide la materiile eliminate de către pisică, potențial focar infecțios al parazitului. (1), (2)