Toxicitatea la digitalice

Digoxina este un medicament prescris anumitor pacienti cu afectare cardiaca. Toxicitatea la digoxina este o complicatie a terapiei digitalice sau poate apare in ingestia acuta. Toxicitatea la digitalice poate fi determinata de catre nivelele inalte ale agentului farmacologic in singe sau o toleranta scazuta la medicament. Pacientii cu toleranta scazuta pot prezenta toxicitate la nivele normale ale digitalicelor in corp.

Toxicitatea la digitalice poate apare dupa expunerea la o singura doza, dupa supramedicatia cronica sau la pacientii cu nivele normale ale digitalicelor in singe dar care prezinta alti factori de risc. Persoanele cu insuficienta cardiaca care iau digoxina sunt indicati pentru diuretice care inlatura din corp excesul de fluid. Diureticele in exces pot determina pierderea potasiului. Nivelul scazut al potasiului creste riscul toxicitatii digoxinice. Toxicitatea la digoxina poate apare si la persoanele care iau alte medicamente care scad potasiul sanguin sau magneziul.

Factorii de risc includ administrarea de digitalice cum ar fi digoxina sau digitoxina alaturi de medicamente care interactioneaza cu acestea cum ar fi quinidina, verapamilul, amiodarona si altele. Reducerea functiei renale determina acumularea digoxinei incorp, astfel orice afectiune care altereaza functia renala, incluzind deshidratarea favorizeaza toxicitatea la digoxina.

Simptomele experimentate de catre pacienti cuprind:

• confuzia
• pulsul neregulat
• anorexia
• greata si varsaturi
• palpitatii
• modificari vizuale
• oligurie
• dispnee
• nicturie
• edem.

In urgenta tratamentul necesita asigurarea respiratiei, aritmiile sunt tratate in functie de tip. Daca toxicitatea se datoreaza unei singure expuneri recente tratamentul implica administrarea de carbune activat si lavaj gastric. Nivelele de digoxina din corp pot fi scazute prin administrarea de doze repetate de carbune activat dupa spalatura gastrica. Metodele care determina varsatura nu sunt de obicei practicate deoarece aceasta poate determina si agrava bradicardia. In cazuri severe se pot administra anticorpi antidigoxina specifici. Poate fi necesara hemodializa pentru a reduce nivelele de digitalice din corp. Complicatiile toxicitatii la digitalice cuprind insuficienta cardiaca si aritmiile care pot fi fatale.

Incidenta toxicitatii la digitalice a scazut in ultimii ani datorita scaderii utilizarii acestora, imbunatatirea formulelor farmacologice cu o biodisponibilitate a medicamentului mai predictibila, intelegerea mai buna a farmacokineticii, imbunatatirii testelor de laborator, cresterea preventiei in cazul interactiunii intre medicamente, cresterea aprecierii factoriilor care pot creste toxicitatea digitalicelor si disponibilitatea altor medicamente care sa trateze insuficienta cardiaca si tehnicilor precum ablatia pe cateter pentru tahicardiile supraventriculare.

Mortalitatea si morbiditatea asociata cu toxicitatea la digitalice a ramas constanta in ultimii 5 ani. Doza letala la majoritatea glicozidelor este de aproximativ 5-10 ori mai mare fata de doza minima eficienta si doar de doua ori doza care conduce la manifestarile toxice minore.

Patogenie

Efectul inotropic pozitiv al digitalicelor are doua componente:

• inhibarea directa a pompei membranare de sodiu/potasiu din celula miocardica, care conduce la cresterea concentratiei de calciu intracelular
• cresterea fluxului de calciu intracelular, lenta, in timpul potentialului de actiune.

Digitalicele in doze terapeutice nu exercita niciun efect asupra proteinelor contractile sau asupra interactiunii dintre acestea. Glicozidele digitalice se leaga specific de pompa de sodiu/potasiu, inhibindu-i activitatea enzimatica si alteraind transportul activ de sodiu si cel de potasiu in fibre la o rata de 3:2. Ca rezultat sodiul intracelular creste gradat, iar potasiul intracelular scade.

Efectele electrofiziologice

Efectele electrofiziologice ale glicozidelor cardiace includ:

• scaderea potentialului de repaus sau a potentialului diastolic maximal
• incetinirea fazei 0 a depolarizarii si velocitatea conducerii
• scaderea duratei potentialului de actiune
• scaderea responsivitatii fibrelor la stimulii electrici
• cresterea automatismului cardiac
• cresterea fazei 4 a depolarizarii.

In general glicozidele cardiace incetinesc conducerea si cresc perioada refractara in tesutul cardiac specializat pentru conducere prin stimularea tonusului vagal. Digitalicele au efecte parasimpatice care includ hipersensibilizarea baroreceptorilor sinusului carotidian si stimularea nucleilor vagali centrali. Digoxina pare a evea efecte variabile si asupra tonusului simpatic in functie de tesutul cardiac implicat.

Efectele vasomotrice

Digoxina si alte glicozide cardiace determina vasoconstrictie directa in sistemul arterial si venos prin inhibitia pompei sodiu/potasiu din muschii vasculari netezi.

Alterarea frecventei cardiace si a ritmului din cadrul toxicitatii digitalice poate simula aproape toate tipurile de aritmii cunoscute. Desi nicio disritmie nu este patognomonica toxicitatii digoxinice, toxicitatea trebuie suspectata cind este evidenta o crestere a automatismului si depresia conducerii. La baza acestor disritmii sta o complexa influenta a digitalicelor asupra proprietatilor electrofiziologice ale cordului si asupra efectului cumulativ fata de tonusul vagal si actiunilor antiadrenergice ale digoxinei.

Efectele digoxinei variaza cu doza si difera in functie de tipul de tesut cardiac implicat. Atriile si ventriculii prezinta automatism si excitabilitate crescuta, rezultind extrasistole si tahiaritmii. Velocitatea conducerii este redusa in tesutul miocardic si cel nodal rezultind cresterea intervalului PR si bloc atrioventricular acompaniat de scaderea intervalului QT.

Disritmiile determinate

Ritmurile ectopice cum ar fi tahicardia jonctionala nonparoxistica, extrasistolele, flutter-ul atrial si fibrilatia si tahicardia ventriculara bidirectionala se datoreaza cresterii automatismului, reintrarii sau ambelor.

Tahicardia ventriculara bidirectionala este caracteristica mai ales toxicitatii digitalice severe si rezulta prin alterarea conducerii intraventriculare, tahicardiei jonctionale cu conducere intraventriculara aberanta sau in cazuri rare pacemaker-ului ventricular alternant. Depresia pacemaker-ului atrial determina stop sinoatrial. Alte caracteristici cuprind blocul sinoatrial, blocul atrioventricular si blocul sinusal de iesire rezultind din depresia conducerii normale. Tahicardia atriala nonparoxistica cu bloc este asociata cu toxicitatea la digitalice.

Cauze si factori de risc

Cea mai intilnita cauza precipitanta a toxicitatii digitalice este depletia depozitelor de potasiu, care intervine adesea la pacientii cu insuficienta cardiaca ca rezultat al terapiei diuretice si hiperaldosteronismului secundar.

Alte cauze includ:

• virsta inaintata, infarctul miocardic si ischemia
• hipotiroidismul, hipercalcemia, hipokaliemia, hipernatremia, hipomagneziemia
• supradozele si ingestia acuta de plante care contin glicozide cardiace
• insuficienta renala.

Este important de retinut si interactiunea dintre medicamente.
Medicamentele care au fost raportate ca ar potenta toxicitatea digitalicelor cuprind:

• quinidina, eritromicina
• verapamil, diltiazem, nifedipina
• captopril, anticolinergicele
• ibuprofenul, amiodarona
• efedra, licorile naturale - determina stimulare cardiaca si retentie de apa
• diureticele: amiloridul, spironolactona, furosemidul, triamterenul
• propafenona, indometacinul, amfoteicina B, ciclosporina
• beta-blocantii - propranolol, petoprolol, atenolol.

Persoanele in virsta cu multiple conditii comorbide prezinta toleranta mai scazuta la digitalice decit persoanele tinere cu putine sau fara conditii comorbide si sunt predispuse la toxicitatea digitalica.

Semne si simptome

Ingestia acuta de digitalice determina:

• stare de rau general
• varsaturi
• greata
• vedere incetosata
• obiectele apar colorate galben sau verde
• cresterea diurezei
• diminuarea pulsului sub 35 pe minut
• transpiratii reci
• convulsii
• sincopa
• deces.

Simptomele extracardiace

Sistemul nervos central:

• ameteli
• letargie
• oboseala
• nevralgie
• cefalee
• somnolenta
• stari de confuzie

Oftalmologic. Alterarile vizuale sunt adesea o indicatie precoce a toxicitatii la digitalice. Cea mai intilnita este colorarea in galben-verde a obiectelor din cimpul vizual, dar acestea pot fi si rosii, albastre sau albe. Intoxicatia medicamentoasa poate determina fotofobie, fotopsia si scaderea acuitatii vizuale.
Tractul gastrointestinal. In toxicitatea acuta sau cronica pot interveni anorexia, diareea, greata si varsaturile, alaturi de durerea abdominala. Ischemia mezenterica este o complicatie rara a infuziei intravenoase rapide.

Simptomele cardiace cuprind:

• palpitatii, dispnee, sincopa
• edemul extremitatilor inferioare, gradicardia, hipotensiunea.

Examenul fizic

Examenul general. Pacientul poate prezenta o stare mentala modificata in functie de severitatea toxicitatii la digoxina, precum si datorita comorbiditatilor asociate.

Semnele vitale. Pulsul poate fi neregulat in functie de aritmia secundara fibrilatiei atriale sau care deriva din toxicitatea digoxinei.
Hipotensiunea poate fi observata daca pacientul are insuficienta cardiaca congestiva sau deshidratare secundara aportului oral scazut.

Examenul cardiovascular. Se observa distensia venelor jugulare, elemente specifice insuficientei cardiace congestive, congestie hepatica, reflux hepatojugular. Toxicitatea la digoxina determina aritmii asociate cu cresterea automatismului si scaderea conducerii atrioventriculare (tahicardie atriala paroxistica cu bloc 2:1, ritm jonctional accelerat, tahicardie ventriculara bidirectionala).
Extrasistolele ventriculare sunt cele mai comune disritmii. Bigeminismul sau trigeminismul apare frecvent. Bradicardia sinusala si alte bradiaritmii sunt foarte comune. Fibrilatia atriala lent cu variatii mici ale frecventei ventriculare se poate observa. Sunt foarte frecvente blocul atrioventricular de gradul I si II, disociatia atrioventriculara completa si blocul cardiac de gradul III. Fibrilatia atriala rapida sau flutter-ul atrial sunt rare. Tahicardia ventriculara este periculoasa descoperita. Stopul cardiac prin asistola sau fibrilatie ventriculara este de obicei fatal.

Examenul gastrointestinal si pulmonar. Uneori frecventa respiratorie poate fi crescuta. Crepitantele bazale sunt asociate cu insuficienta cardiaca congestiva. Ficatul marit de volum este secundar insuficientei cardiace.

Examenul neurologic si al extremitatilor. Include modificari ale statusului mental si edeme pedioase daca pacientul are insuficienta renala sau insuficienta cardiac congestiva decompensata.

Complicatiile toxicitatii digitalice sunt secundare perfuziei sanguine alterate determinate de disritmiile si hipotensiune:

• convulsii hipoxice
• encefalopatie sau atac cerebral
• ischemia miocardica
• necroza tubulara acuta.

Diagnostic

Studii de laborator

• in toxicitatea acuta se repeta nivelul de digoxina dupa 2-4 ore pentru a ghida terapia
• nivelele de digoxina nu se coreleaza direct cu toxicitatea, mai ales dupa ingestia acuta
• toxicitatea este relationata cu nivelele intracelulare si nu cele serice
• nivelul de digoxina determinat inainte de 6-8 ore dupa o ingestie acuta reflecta distributia initiala a medicamentului dar nu si nivelele tisulare actuale si nu sunt predictori ai toxicitatii
• substantele endogene similare digoxinei pot determina rezultate fals-pozitive sau un nivel ridicat al digoxinei, acestea se observa la nou-nascuti si la pacientii cu insuficienta renala, boala hepatica sau hiperbilirubinemie, hemorahie subarahnoidiana, insuficienta cardiaca congestiva, diabet zaharat sau acromegalie, gravide sau in administrarea de spironolactona
• se va masura nivelul de magneziu, natriu, calciu, potasiu, clor, monoxid de carbon
• nivelul de creatinina si hemoleucograma
• se vor obtine markerii cardiaci cum ar fi creatin-kinaza-MB si troponinele I si T daca se suspecteaza un infarct miocardic.

Studii imagistice

Electrocardiograma. Efectele digoxinei includ subdenivelarea segmentului ST si inversarea undelor T. Aceste elemente nu indica totusi toxicitatea. Toxicitatea digitalica poate fi sugerata de prelungirea complexului QRS, grade variate de bloc atrioventricular si aritmii.

Diagnostic diferential

• gastroenteritele
• blocul cardiac
• hipercalcemia
• hiperkaliemia
• hipernatriemia
• hipokaliemia
• hipomagneziemia
• hiponatriemia
• edemul pulmonar
• insuficienta cardiaca congestiva
• otravirea cu plante care contin glicozide
• insuficienta renala
• toxicitatea la beta-blocante si blocantele canalelor de calciu
• fibrilatia ventriculara
• tahicardia.

Tratament

Principiile generale ale tratamentului se bazeaza pe recunoasterea imediata a aritmiilor sau a manifestarilor noncardiace care sunt asociate cu intoxicatia digitalica.

Acestea cuprind:

• stabilirea severitatii problemei si etiologiei toxicitatii
• recunoasterea si eliminarea factorilor care influenteaza tratamentul si potenteaza toxicitatea
• virsta, istoricul medical, cronicitatea intoxicatiei digitalice, bolile cardiace existente, insuficienta renala
• asistarea hemodinamica continua
• monitorizarea electrocardiografica si prinderea unei linii venoase
• evaluarea prompta a nivelelor electrolitice, potasiul si calciul, creatinina si nivelul digoxinei.

Decontaminarea gastrointestinala si/sau provocarea eliminarii

Primul tratament abordat in ingestia acuta este lavajul gastric cu administrarea repetata de carbune activat pentru a reduce absorbtia si a intrerupe circulatia enteropatica. Este foarte eficienta daca ingestia a avut loc in 6-8 ore de la prezentare. Este recomandat tratamentul cu atropina pentru a scade incidenta blocului atrioventricular sau a bradicardiei prin cresterea tonusului vagal prin lavajul gastric.
Pentru a intrerupe circulatia enterohepatica se folosesc rasini precum colestiramina si colestipol. Colestiramina este mai eficienta in toxicitatea cronica cu insuficienta renala.

Dezechilibrul electrolitic

In ingestiile acute hiperkaliemia este frecventa fata de intoxicatiile cronice cind sunt comune hipokaliemia si hipomagneziemia. Tratamentul standard pentru hiperkaliemie include administrarea de bicarbonat, glucoza si insulina. Rasinile schimbatoare de ioni cum este kaiexalatul pot fi utilizate de asemenea. Hipokaliemia creste sensibilitatea cardiaca la digoxina si necesita corectare.

Hipomagneziemia asociata poate rezulta prin hipokaliemia refractara. Aceasta creste aportul miocardic de digoxina si scade activitatea pompei sodiu/potasiu. Se recomanda administrarea unei doze de 1-2 grame/ora de magneziu cu monitorizarea atenta a nivelelor serice ale magneziului, telemetrie, frecventa respiratorie, reflexelor tendinoase si presiunii sanguine. Magneziul este contraindicat in insuficienta renala cu bloc atrioventricular sau bradicardie.

Terapia antiaritmica

La pacientii cu ingestie pe termen scurt sau lung se dezvolta o aritmie indusa. In afara de corectarea dezechilibrelor electrolitice se indica si un antiaritmic mai ales in absenta sau administrarea intirziata a imunoterapiei.
Medicamentele alese pentru terapie includ fenitoina si lidocaina deoarece depreseaza automatismul crescut ventricular fara a incetini semnificativ conducerea atrioventriculara. Atropina este recomandata pentru a ameliora conducerea nodala atrioventriculara si se foloseste in bradiaritmii.

Quinidina, procainamida si bretilinium sunt contraindicate deoarece agraveaza conductivitatea cardiaca, cresc nivelele de digoxina si precipita disritmia ventriculara.

Blocantii beta-adrenergici pot descreste automatismul si scad viteza conducerii.
Stimularea temporara este o alterantiva pentru apacientii cu blocajuri nodale inaiante de orice alte interventii medicale, totusi studiile arata ca aceasta creste prognosticul negativ la unii pacienti si sugereaza ca terapia imuna trebuie intiata inaintea stimularii.

Electrocardioversia cardiaca

Aceasta poate precipita fibrilatia ventriculara si asistola. Totusi daca pacientul este instabil hemodinamic si are o tahicardie cu complexe largi, cardioversia poate fi folosita.

Imunoterapia

Este cea mai eficienta si recenta terapie in intoxicatia digitalica. La pacientii stabili si instabili este terapia de prima linie. Anticorpii anti-digoxina sunt produsul digestiei imunoglobulinei G de oaie ca raspuns la proteinele cuplate cu digoxina administrate. Instalarea activitatii acestora dureaza intre 20-90 de minute, iar digoxina este inlaturata ireversibil din miocard si alte tesuturi specifice de legare. Un raspuns complet apare la 4 ore.

Imediat dupa administrarea intravenoasa a anticorpilor acestia leaga digoxina intravasculara libera. Apoi difuzeaza in spatiul interstitial legind digoxina libera de aici. Se stabileste un gradient de concentratie care faciliteaza miscarea digoxinei intracelulare disociind-o din tesuturile de legare din inima in cele interstitiale sau spatiul intravescular. Eliminarea anticorpilor legati la digoxina depinde de functia renala a pacientului si capacitatea urinara.

Indicatiile pentru imunoterapie includ:

• ingestia de cantitati masive de digitalice
• hiperkaliemia, disritmiile ventriculare induse de digoxina sau blocul atrioventricular de grad inalt
• prezenta de semne si simptome ale toxicitatii rapid progresive
• stopul cardiac sau socul cardiac la un pacient cu toxicitatea la digoxina
• postdistributia nivelelor serice ale digoxinei peste 5 ng/mL.

Reactiile alergice idiosincrazice sunt foarte rare dar trebuie considerate la pacientii cu alergie la proteinele de oaie. Este importanta atentia la posibila supraincarcare de volum determinind insuficienta cardiaca congestica. Fragmentele Fab interfera cu evaluarea conventionala a digoxinei pentru 1-2 saptamini dupa terapie.