Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică

Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică (TVPC) reprezintă o boală electrică primară a miocardului [1], un tip particular de tahicardie ventriculară indusă de efort, care apare la anumiți indivizi cu predispoziție genetică. Alte patologii care aparțin familiei bolilor cardiace electrice primare sunt:

• sindromul Brugada
• sindromul de QT lung congenital
• sindromul de QT scurt congenital
• fibrilația ventriculară idiopatică.

Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică mai este denumită tahicardia ventriculară polimorfă familială sau tahicardia ventriculară polimorfă catecolamin-senzitivă. [2]

Din punct de vedere al incidenței, tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică este o formă foarte rară de tahicardie ventriculară, cu bază genetică heterogenă: transmitere autozomal dominantă (brațul lung al cromozomului 1-1q42-43, situs unde se codifică receptorul ryanodinic) sau autozomal recesivă (interesând gena ce codifică calsequestrina localizată la nivelul brațului scurt al cromozomului 1-1p11-13). [3, 4]
Este mai frecvent întâlnită în rândul copiilor, cu un vârf în jurul vârstei de 7-9 ani, prognosticul fiind adesea nefavorabil, putând determina moarte subită în copilărie. [5] Se consideră că această tahiaritmie este responsabilă de aproximativ 15% din totalul morților subite cardiace apărute la tineri. [2] În cazuri mai rare, se întâlnește și la vârste mai înaintate.

Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică a fost descrisă pentru prima oară într-un studiu de caz, în anul 1975 [6], ulterior apărând alte publicații în care se menționau sincope izolate sau recurente, apărute pe fond emoțional sau legate de efort fizic, la copii cu cord normal structural și interval QT normal. [7, 8] De asemenea, au fost raportate cazuri de tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică cu agregare familială, transmisă autozomal dominant sau recesiv. [9, 10, 11]

Originea tahicardiei ventriculare polimorfe catecolaminergică poate fi în tractul de ejecție al ventriculului stâng (frecvent) sau al ventriculului drept, precum și în apexul ventriculului drept. [12]
Aspectul electrocardiografic specific al tahicardiei ventriculare polimorfe catecolamin-senzitive este fie polimorf, fie bidirecțional. [5]

Cele mai frecvente simptome experimentate de pacienții cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolamin-senzitivă sunt sincopa și vertijul, care apar în cursul efortului fizic sau ca răspuns la stresul emoțional. Manifestările clinice apar începând cu prima sau a doua decadă de viață.

Atitudinea terapeutică include administrarea de beta-blocante, ca primă linie de tratament, implantarea unui defibrilator cardiac fiind rezervată cazurilor înalt simptomatice.

Homeostazia calciului în celula cardiacă

Cuplul electro-contractil reprezintă secvența de fenomene prin intermediul cărora se realizează legătura dintre activarea electrică și contracția celulei cardiace. Rolul esențial în dinamica fenomenelor cuplului electro-contractil îi revine ionului de calciu.

Catecolaminele reprezintă principalul stimul fiziologic implicat în modularea cuplului electro-contractil. Mecanismul lor de acțiune este legat de activarea receptorilor adrenergici beta 1, mediat intracelular prin sistemul adenilatciclază-AMPc, cu activarea proteinkinazei A, care catalizează activarea prin fosforilare a numeroase proteine intracelulare.

Reticulul sarcoplasmic are un rol cheie în homeostazia calciului în celula miocardică, având capacitatea de a stoca mari cantități de calciu, care poate fi rapid mobilizat la nevoie. Eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic se face prin intermediul unui canal sensibil la ryanodină, a cărui deschidere este declanșată de creșterea ușoară a concentrației calciului intracelular ca urmare a pătrunderii calciului în celula miocardică prin canalele de calciu de la nivelul sarcolemei, fenomen cunoscut sub denumirea de „eliberare de calciu indusă de calciu”.

Pentru realizarea contracției miocardice, se estimează că concentrația calciului din citoplasmă trebuie să crească de aproximativ 100 de ori, față de nivelul de repaus.

Calsequestrina este principala proteină care leagă calciu în celula miocardică, având rol de a tampona variațiile mari ale concentrației acestuia și de a opri „eliberarea de calciu indusă de calciu”. O altă proteină cu rol important este calstabina, responsabilă de stabilizarea receptorului ryanodinic, împiedicând astfel o eliberare exagerată de calciu de la nivelul reticulului sarcoplasmic.

Cauze și factori de risc

Catecolaminele eliberate în organism în timpul stresului fizic sau emoțional, determină „eliberare de calciu indusă de calciu” prin fosforilarea receptorului ryanodinic de către proteinkinaza A, urmată de disocierea calstabinei de la nivelul complexului ryanodinic, determinând eliberare necontrolată de calciu din reticulul sarcoplasmic, cu furnizarea substratului pentru aritmii. [4]

Terenul genetic este foarte important, fiind descrise două mutații majore implicate în apariția tahicardiei ventriculare polimorfe catecolaminergică, una care interesează receptorul ryanodinic de la nivelul canalului responsabil de expulzia calciului din reticulul sarcoplasmic (gena RYR2, locus: cromozom 1, braț lung, benzi 42-43), și cealaltă anomalie genetică, care interesează gena CASQ2 (locus: cromozom 1, braț scurt, benzi 11-13) codificatoare a calsequestrinei, proteină fixatoare de calciu. Mutația care interesează gena RYR2 a fost identificată în anul 2001, de atunci fiind clar faptul că mecanismul de apariție al tahicardiei ventriculare polimorfe catecolaminergică este legat de o eliberare necontrolată a calciului din reticulul sarcoplasmic al celului cardiace, în timpul diastolei electrice. [12] Studii experimentale subsecvente au demonstrat că această anomalie a homeostaziei calciului determină aritmii mediate de activitatea declanșată („trigger”) și de post-depolarizările tardive apărute ca urmare a unei supraîncărcări cu calciu a reticulului sarcoplasmic. [13]

Deși majoritatea cazurilor sunt legate de anomaliile celor două gene menționate, există și cazuri la care simptomatologia este evocatoare pentru tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică însă analiza genetică decelează mutații în alte gene precum KCNJ2 (asociată cu sindromul de QT lung congenital de tip 7) [14] sau nu decelează mutații.

Simptomele apar atunci când pacientul este supus la stres intens emoțional sau fizic, ca factor favorizant al tahicardiei ventriculare polimorfe catecolaminergică.

Semne și simptome

Tahicardia ventriculară catecolamin-senzitivă poate cauza aritmii ventriculare manifestate prin amețeli și/sau sincopă, apărute în timpul efortului fizic sau stresului emoțional acut. În cazul indivizilor afectați nu s-au putut evidenția modificări structurale ale cordului.

Simptomul de debut este adesea sincopa legată de efort, însă sunt semnalate cazuri de tahicardie ventriculară catecolaminergică în care moartea subită a fost prima manifestare.

În mod tipic, pacientul cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică care se prezintă pentru prima dată la medic este un copil care acuză sincope repetate, fără să se înregistreze modificări ECG sau ecocardiografice. Acest tablou face ca adesea sincopa să fie atribuită unor tulburări neurologice, precum epilepsia [8] sau unui sindrom de QT lung cu interval QT normal [9], întârziind astfel diagnosticul de tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică cu 1-3 ani (de evitat având în vedere înalta letalitate a afecțiunii).

Tahicardia ventriculară polimorfă catecolamin-senzitivă este cel mai adesea nesusținută, autolimitată, mai rar poate degenera în fibrilație ventriculară cauzând moarte subită în lipsa resuscitării cardio-pulmonare prompte. De asemenea, poate sta uneori la baza fibrilației ventriculare idiopatice.

Majoritatea simptomelor apar în timpul copilăriei, peste 60% dintre persoanele afectate experimentând primul episod de sincopă sau stop cardiac resuscitat înainte de 20 de ani. [2]
Frecvența cardiacă în timpul tahicardiei ventriculare nu este foarte crescută, neasociindu-se tulburări hemodinamice importante, ceea ce înseamnă că aritmia letală, atunci când aceasta apare, este fibrilația ventriculară. [4]

Alte semne atipice, descrise asociat tahicardiei ventriculare polimorfe catecolaminergice sunt:

• bradicardia sinusală [8]
• tahicardia monomorfă susținută sau nesusținută
• apariția simptomelor (sincopă, stop cardiac) în repaus sau chiar în somn [15]
• tahiaritmii supraventriculare care pot acționa ca trigger pentru apariția post-depolarizărilor tardive și activității declanșate la nivel ventricular [12].

Diagnostic

Deoarece simptomele clinice apar sau sunt mult mai exprimate atunci când individul este supus unui stres emoțional sau fizic, afecțiunea poate scăpa metodelor tradiționale de examinare cardiacă, precum electrocardiografia sau ecocardiografia. [3, 2] În cazurile în care s-a procedat la stimulare cardiacă programată, nu s-au putut, de asemenea, induce aritmii semnificative. [1] Electrocardiograma de repaus, deși nemodificată, în general, la pacienții cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică, există autori care raportează existența unei frecvențe cardiace de repaus mai scăzute față de normal (bradicardie sinusală). [1, 16]

Diagnosticul de tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică se bazează pe apariția tahiaritmiei ventriculare de manieră reproductibilă, în timpul testului de efort, asociată cu sincope în timpul efortului sau istoric personal de palpitații sau vertij apărute în timpul efortului fizic sau stărilor emoționale intense, la un pacient fără modificări cardiace structurale decelabile. [2]

Studiul lui Leenhardt [8] efectuat pe 21 de copii cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică face o descriere cuprinzătoare a manifestărilor și modului de prezentare al afecțiunii. Conform acestuia, la testul de efort, tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică apare în trepte. Activitatea ectopică apare, la început, sub forma complexelor ventriculare premature corespunzător unor frecvențe cardiace de 120-130 bpm. Odată cu intensificarea statusului simpatotonic, bătăile ventriculare premature sunt mai frecvente până la declanșarea tahicardiei ventriculare polimorfe. Mai mult de jumătate din cazuri au prezentat tahicardie ventriculară bidirecțională (axul complexelor QRS apare modificat cu 180 de grade la fiecare ciclu cardiac, aspectul de extrasistolă ventriculară dreaptă alternând cu cel de extrasistolă ventriculară stângă, datorită schimbării sediului focarului ectopic în mod alternativ). La fel, se poate întâlni uneori un pattern de bloc de ramură dreaptă cu alternanță stânga-dreapta a axului. [2] La continuarea efortului, TV polimorfă se transformă în aritmie asemănătoare fibrilației ventriculare (moment asociat cu apariția sincopei).

Monitorizarea Holter, care în general nu decelează modificări, poate fi utilă în cazul pacienților la care factorul emoțional joacă rol major în declanșarea tahiaritmiei. [12]

Analiza genetică, deși rar efectuată, din cauza consumului de timp și costurilor ridicate, este utilă în vedere identificării mutațiilor specifice și stabilirii managementului pacientului și a familiei sale. În funcție de mutația prezentă, exiată două tipuri de tahicardie ventriculară catecolamin-senzitivă:

• Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică tip 1, cu mutație în gena RYR2 localizată pe brațul lung al cromozomului 1, cu rol în codificarea receptorului ryanodinic localizat la nivelul reticulului sarcoplasmic al celului cardiace, responsabil de eliberarea calciului și inițierea contracției miocardice; mutația interesând gena RYR2 este implicată în peste 50% din cazuri, în apariția tahicardiei ventriculare polimorfe catecolaminergică, fiind principala genă candidată pentru screening;
• Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică tip 2, cu mutație în gena CASQ2, a cărei localizare este pe brațul scurt al cromozomului 1, cu rol în codificarea calsequestrinei, o proteină-tampon, care fixează calciul la nivelul reticulului sarcoplasmic. [2]

Atât canalul ryanodino-senzitiv, cât și calsequestrina sunt componente importante ale homeostaziei calciului în celula cardiacă.
Există și cazuri de tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică „silențioasă”, în care, în ciuda prezenței mutațiilor genetice, pacienții nu prezintă niciun fel de simptome.

Pacienții cu sindrom de QT lung congenital pot prezenta, de asemenea, tahiaritmii ventriculare grave induse la testul de efort. Diferența dintre aceștia și pacienții cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică este prezența la cei din urmă a unui interval QT normal și a reproductibilității aritmiei la testul de efort.

Posibilități terapeutice actuale și viitoare

Primul lucru care se indică pacientului cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică este încetarea efortului fizic, de orice natură.

Principala terapie, atât în tratamentul cronic, cât și acut în timpul episoadelor de tahicardie ventriculară, este reprezentată de beta-blocante (Nadolol, Propranolol), care însă nu sunt întotdeauna eficace [5, 2, 4, 12] (posibil și pe baza lipsei complianței la pacienții tineri). Beta-blocantele sunt indicate, de asemenea, la toți purtătorii silențioși ai mutației RYR2. [12]
Alte medicamente propuse sunt Verapamil, medicament care blochează canalele de calciu și Flecainida, antiaritmic care inhibă eliberarea de calciu mediată de receptorul ryanodinic. [2]
Se poate impune, la pacienții înalt simptomatici cu refractaritate la terapia beta-blocantă, implantarea unui defibrilator cardiac, în vederea prevenirii morții subite cardiace. [5, 2]

Recomandările American College of Cardiology (ACC) /American Heart Association (AHA) /European Society of Cardiology (ESC) în cazul tahicardiei ventriculare catecolaminergice polimorfe sunt următoarele [17]:
•  Clasa I:

• beta-blocantele sunt indicate în cazul pacienților diagnosticați clinic cu tahicardie ventriculară catecolaminergică polimorfă, pe baza prezenței aritmiilor ventriculare spontane sau documentate induse de efort.
• implantarea unui defibrilator cardiac asociat terapiei beta-blocante se indică pacienților cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică supraviețuitori ai unui stop cardiac, cu speranță de viață rezonabilă și status funcțional bun mai mult de un an.

•  Clasa IIa:

• beta-blocantele pot fi eficace la pacienții fără manifestări clinice, cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică diagnosticată în copilărie pe baza unei analize genetice.
• implantarea unui defibrilator cardiac poate fi utilă la pacienții cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică și care prezintă manifestări clinice precum sincopă și/sau tahicardie ventriculară susținută documentată, sub tratament cu beta-blocante, cu speranță de viață rezonabilă și status funcțional bun mai mult de un an

•  Clasa IIb:

• administrarea de beta-blocante poate fi luată în considerare la pacienții cu tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică diagnosticați la maturitate, pe baza unor teste genetice și care nu au manifestat niciodată simptome clinice sau tahiaritmii.

Toate clasele de recomandări menționate au nivel de evidență C, ceea ce înseamnă că la baza lor stau rapoarte și opinii ale unor comitete de experți sau experiența clinică a unor experți recunoscuți ca autoritate, indicând de asemenea lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile direct acestor recomandări.

Articole recente prezintă denervarea simpatică cardiacă stângă (simpatectomie toracoscopică) ca metodă terapeutică promițătoare la indivizii neresponsivi la tratament beta-blocant. [2, 18] O metodă de viitor poate fi, de asemenea, stimularea vagală.

Netratată, tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică poate fi fatală (stop cardiac), mortalitatea ajungând la 30-35% până la vârsta de 30 de ani. [4]

Concluzii

Tahicardia ventriculară polimorfă catecolaminergică reprezintă o formă rară și particulară de tahicardie ventriculară indusă de efort, în care un rol determinant îl au mutațiile genetice.

 

Diagnosticul întâmpină adesea dificultăți, din cauza tabloului clinic heterogen, predispunând la greșeli de diagnosticare.

 

Întârzierea diagnosticului și lipsa tratamentului adecvat cresc riscul de moarte subită cardiacă.

 

Beta-blocantele reprezintă terapia de primă linie, însă există alte terapii în curs de cercetare, care probabil vor fi introduse în tratamentul tahicardiei ventriculare polimorfe catecolaminergică în viitorul apropiat. Implantarea unui defibrilator cardiac este necesară în multe cazuri, din cauza simptomatologiei recurente și a „rezistenței” la beta-blocante.