Sindromul Zellweger - Sindromul cerebro-hepato-renal

Sindromul Zellweger, numit și Sindromul cerebro-hepato-renal, este o boală congenitală rară, caracterizată prin reducerea sau absența funcțiilor peroxizomilor din celule. Boala este numită după Hans Zellweger (1909-1990), un pediatru, profesor de Pediatrie şi de Genetică la Universitatea din Iowa care a studiat această boală. [1, 2]

Sindromul Zellweger este o boală autozomală recesivă cauzată de mutația în una din genele care codifică peroxinele, proteine necesare pentru asamblarea normală a peroxizomilor. Mutațiile care sunt răspunzătoare de acest sindrom se întâlnesc în 13 gene PEX. Incidența în unele gene e mai mare: gena PEX1 fiind cea mai des implicată - 68% din cazuri, fiind urmată de PEX6 - 10,7%, PEX26 - 6,6%, PEX10 - 4,6%, PEX12 - 4,1%, PXMP3 (PEX2) - 1,5%, PEX5 - 1,5%, PEX13 - 1%, PEX14 - 0,5%, PEX16 - 0,5%, PEX19 - 0,5%. [3, 4]

Peroxizomii sunt organite celulare extrem de mici, a căror prezență și funcție este de cele mai multe ori omisă sau cărora nu li se oferă importanța necesară. Rolul lor major este catabolizarea acizilor grași cu catenă foarte lungă, dar și ramificată, a poliaminelor și în biosinteza plasmalogenilor-fosfolipide eterice cu rol critic în funcționarea normală a creierului și a plămânilor. Persoanele afectate de Sindromul Zellweger, datorită mutației survenită în gena normală prezintă un defect al asamblării acestor organite. [5]

Mutațiile inactivează sau reduc masiv activitatea atât maternă cât și paternă a copiilor genelor PEX. Peroxizomii nu își mai exercită funcția iar manifestările clinice sunt urmate de acumularea în celule și țesuturi de lanțuri foarte lungi de acizi grași și lanțuri ramificate de acizi grași, care în mod normal sunt degradate în peroxizomi. Acumularea acestor lipide periclitează funcționarea sistemelor de organe. În plus, persoanele afectate prezintă nivele deficitare de plasmalogeni = fosfolipide-eterice din membrana celulelor. [6]

Atenţie!

A nu se confunda Sindromul Zellweger cu spectrul Zellweger numit şi Familia Bolilor Peroxizomale ce cuprinde 4 membri. Celelalte 3 boli sunt adrenoleukodistrofia (ALD), condrodisplazia rizomelica şi boala infantilă a lui Rafsum. Răspândirea bolilor peroxizomale este de 1:50.000 de persoane. [7]

Semne şi simptome

Sindromul Zellweger numit si sindromul cerebro-hepato-renal poate fi suspectat prin asocierea a trei malformaţii prezente încă de la naştere. Persoana afectată manifestă o micşorare a cantităţii de mielină la nivelul Sistemului Nervos Central, cunoscută ca hipomielinizare. Mielina este critică pentru funcţionarea Sistemului Nervos Central şi serveşte la delimitarea fibrelor nervoase în creier. [8] Hipomielinizarea, asociată hepatomegaliei (ficat mărit) şi rinichilor polichistici la nou-născut sunt o dovadă a malfuncţionării sau absenţei peroxizomilor. Micile elemente celulare sunt prezente în toate celulele corpului, cu excepţia hematiilor, astfel încât semnele şi simptomele sunt dintre cele mai variate şi apar încă din perioada dezvoltării intrauterine:

• Dispariţia progresivă a auzului şi a văzului
• Prezenţa anomaliilor craniofaciale: frunte alungită, fontanele mărite, dezvoltarea insuficientă a oaselor feţei)
• hepatomegalie (ficat marit)
• Anomalii ale ochilor: cataractă
• Hipotonie exagerată (tonus muscular scăzut)
• Retard psihomotor
• Convulsii
• Apnee (Întrerupere temporară a respiraţiei)
• Inabilitea de a mânca [9]

Diagnostic paraclinic

- Teste genetice implicând secventierea genelor PEX
- Raze X: Condrodisplazia punctată (calcificări punctate a cartilajelor în regiuni specifice ale corpului)
- Ecografie: Chisti renali
- Teste biochimie:

• Lanţuri foarte lungi de acizi graşi în plasmă* dar şi la nivelul fibroblastelor din piele

*Nivele scăzute în plasmă ale HDL şi LDL pot duce la rezultate fals-negative. La o persoană cu concentraţii scăzute în plasmă de LDL şi HDL fără defecte în activitatea metabolică a peroxizomilor legată de acizii graşi, concentraţia plasmatică de anumiţi acizi graşi (C22:0, C24:0, C26:0, etc) este semnificativ mai scăzută decât nivelul normal. Persoanele cu defecte în activitatea metabolică peroxizomala a acizilor graşi şi nivel foarte scăzut de HDL şi LDL nu au creşteri semnificative ale C26:0 şi C26:1, dar au creşteri modeste ale raporturilor C24/C22 şi C26/C22.

• Nivele crescute de fier, cupru, acid cerotic şi acid fitanic
• Nivele crescute de acid pipecolic în urină şi în plasma

- Alte teste posibile: Electroencefalograma anormala [10]

Diagnostic diferenţial

Sindromul Zellweger si bolile peroxizomale sunt cel mai adesea confundate cu alte boli datorită hipotoniei şi dismorfismului craniofacial. Confuziile de diagnostic includ sindromul Down, alte anomalii cromozomiale, sindromul Prader-Willi, distrofia miotonica congenitală tip I. [10] Confuzia survine, în primul rând prin considerarea deficitelor de vedere şi auz ca fiind incluse într-un diagnostic separat. În al doilea rând, dismorfismul craniofacial asociat cu hipotonia musculară fără a integra celelalte semne pot induce doctorul în eroare, acesta optând cel mai adesea pentru un diagnostic de maladie genetică comună în favoarea unui diagnostic corect.

Modul de transmitere al bolii

Sindromul Zellweger este o boală genetică, moştenită autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinţii trebuie să prezinte o copie a genei mutante, fără a prezenta semne şi simptome ale bolii. [7] Din punct de vedere genetic, ei sunt numiţi heterozigoţi (prezintă o gena normală-dominantă şi una anormală-recesivă, neexprimată). Cuplul trebuie informat cu privire la riscul de apariţie a bolii în cazul viitorilor copii. Este recomandat sfatul genetic pentru detalii amănunţite.
Viitorul copil al unui cuplu heterozigot are şanse de 25% de a dobândi acest sindromul Zellweger, 50% şanse de a fi heterozigot şi 25% şanse de a fi neafectat = moşteneste ambele gene normale ale părinţilor.

Transmiterea autozomal recesivă:

Părinţii: Na x Na
Copiii: aa25% Na 50% NN25%
N-gena normală, dominantă, a-gena anormală, recesivă

Fiind o boală fatală de la începutul vieţii, sfatul genetic şi diagnosticul prenatal sunt cruciale. [10]
Sindromul Zellweger este cel mai sever sindrom dintre Bolile Peroxizomilor. Incidenţa cea mai mare raportată până în prezent din lume a Sindromului Zellweger e întâlnită în populaţia franceză a Canadei. [11]

Tratament

Momentan nu există tratament curativ pentru acest sindrom şi nici vreun tratament standard. Trebuie acordată o atenţie deosebită infecţiilor pentru a preveni complicaţii precum pneumonia şi detresa respiratorie. [8]
Atenţia este dată tratamentului simptomatic şi de susţinere şi poate include:

• Gastrostomie pentru asigurarea nutriţiei
• Tratament sau proteze pentru auz
• Îndepărtarea cataractei, ochelari
• Vitamine şi alte suplimente alimentare
• Antiepileptice
• Monitorizarea hiperoxaluriei [10]

Prognostic

Pacienţii cu sindromul Zellweger de obicei nu supravieţuiesc peste vârsta de un an. Moartea este de obicei secundară apneei progresive sau compromiterii respiratorii cauzate de infecţii. [11]