Sindromul X fragil

Sindromul X fragil, numit uneori și sindromul Martin-Bell, este o afecțiune genetică determinată de un defect al materialului genetic de pe cromozomul X. Acest sindrom este a doua cauză de deficiență mentală în lume, după trisomia 21 (sindromul Down). Boala poate afecta ambele sexe, dar simptomele sunt de obicei mai marcate în cazul bărbaților. Se estimează că sindromul X fragil afectează circa 1 din 8.000 de fete și 1 din 4.000 de băieți.

Afecțiunile cromozomiale sunt defecte moștenite sau nou-dezvoltate ale materialului genetic. Cromozomii reprezintă modalitatea de organizare a materialului genetic în toate celulele organismului. Fiecare celulă umană conține 22 de perechi de cromozomi autozomali și 2 cromozomi sexuali, în total 46 de cromozomi. Excepția de la această regulă o constituie celulele sexuale (ovule și spermatozoizi), care conțin jumătate din materialul genetic (22 cromozomi + X sau Y), pentru ca împreună, în momentul concepției, să alcătuiască un set complet de cromozomi. Cromozomii sexuali sunt XX la sexul feminin și XY la sexul masculin. Atunci când se formează embrionul, el primește câte 22 de cromozomi din fiecare celulă sexuală a parinților, plus câte un cromozom sexual (X de la mamă și X sau Y de la tată). Sindromul X fragil rezultă atunci când un cromozom X deja afectat (din celulele sexuale ale mamei sau tatălui) intră în componența embrionului. Modalitatea de transmitere este dominantă, însemnând că este suficientă existența unui singur cromozom cu mutația pentru a produce boala. Materialul genetic este cel care oferă organismului „instrucțiuni” pentru a fabrica molecule și a elabora procese necesare pentru dezvoltarea normală. În cazul sindromului X fragil, defectele de la nivelul unei gene de pe acest cromozom previn producția unei proteine cruciale pentru sistemul nervos, afectând modalitatea de transmitere a impulsului nervos.

Principalele simptome ale sindromului X fragil se referă la întârzierea în dezvoltarea psihomotorie și retardul mental. Severitatea acestor manifestări este variabilă și poate fi foarte redusă, în cazul sexului feminin. Totodată, sindromul X fragil asociază și un aspect fizic caracteristic, cu fața lungă și îngustă, fruntea și mandibula proeminente și urechile de dimensiuni crescute.

Diagnosticul poate fi sugerat de întârzierea achizițiilor psihomotorii în perioada post-natală. Confirmarea se realizează prin tehnici de genetică moleculară, ce pun în evidență defectul ADN-ului din regiunea specifică.

Nu există un tratament curativ pentru sindromul X fragil. Terapiile de susținere și stimulare a funcțiilor psiho-motorie, cât și consilierea psihologică, ajută la atingerea potențialului maxim și integrarea, pe cât posibil, în viața socială. În plus, se studiază efectul unor medicamente asupra simptomelor psihice și emoționale specifice bolii, cu rezultate promițătoare (minociclina). [1, 2]

Cauze și factori de risc

Sindromul X fragil apare din cauza unor mutații ale grupului de gene FMR1, situat la porțiunea terminală a brațului lung a cromozomului X. Aceste gene codifică proteina FMRP („Fragile X mental retardation-1 protein” = proteina retardării mentale din sindromul X fragil). În sindromul X fragil, gena FMR1 suferă multiple modificări atipice: metilare aberantă, repetiția anormală a codonului CGG. Simptomele caracteristice acestei maladii apar datorită inactivării acestei gene și absența proteinei FMRP.

Numărul de repetiții a codonului CGG determină gradul afectării. Un număr de repetiții până în 54 nu generează niciun fel de simptome; între acest număr și 199 de repetiții, se consideră că persoana suferă de o premutație. Peste 200 de repetiții ale acestui grup de nucleotide, sindromul X fragil devine evident clinic.

Sindromul X fragil este transmis într-o manieră dominantă, legată de X. Mamele care suferă o premutație pot fi ușor sau deloc afectate. În timpul ovogenezei, această aberație genetică se amplifică în interiorul ovulelor; dacă există mai mult de 200 de copii ale codonului într-un ovul ce constituie embrionul, șansa este foarte mare de a avea urmași cu sindromul X fragil. Un băiat va dezvolta sindromul X fragil (X afectat este de la mamă), pe când o fată are riscul de 50% (câte un X de la fiecare părinți, dintre care unul este inactivat). Un bărbat cu o premutație păstrează numărul de repetiții și în celulele sexuale, în așa fel încât va transmite unei fiice această premutație (prin cromozomul X patern); băieții sunt neafectați (primesc de la tată cromozomul Y).

Semne și simptome

Sindromul X fragil are manifestări mai semnificative la pacienții de sex masculin și diferă în funcție de vârstă. Fetele cu mutația completă au un tablou similar, dar pot prezenta simptome mai blânde. Deoarece mutația prezentă în această afecțiune este una complexă, simptomele pot varia; acest lucru este în special important atunci când se măsoară IQ-ul, tradițional situat sub 70.

Principalele semne și simptome ale sindromului X fragil sunt:

• Sugar: întârziere psiho-motorie; creșterea staturo-ponderală este normală, însă achizițiile motorii sunt întârziate (de exemplu statul în șezut se realizează aproape de un an); pot fi prezente malformațiile cardio-vasculare (prolapsul de valvă mitrală)
• Copil: faciesul caracteristic devine evident la această vârstă: fața este lungă și îngustă, maxilarul și fruntea proeminente, urechile de dimensiuni crescute; întârzierea psiho-motorie este marcată, vorbirea fiind foarte limitată, iar IQ-ul se situează în intervalul 30-70; apar devieri de comportament, fiind frecvente crizele de furie, hiperactivitatea și manifestările de tip autist
• Perioada post-pubertară: sunt frecvente macroorhidia (testiculele cu volum crescut), strabismul, hiperflexibilitatea ligamentară, piciorul plat; comportamentul este de obicei timid, rezervat

În prezența premutațiilor, există riscul dezvoltării unor afecțiuni asociate cu sindromul X fragil:

• Sindromul ataxiei sau tremorului asociat cu X fragil. Debutul acestei afecțiuni este tardiv, cu prevalență semnificativă după vârsta de 50 de ani. Asociază tremor intențional, ataxie cerebeloasă, deficite cognitive și motorii, reducerea memoriei pe termen scurt, demență, parkinsonism. Riscul de apariție a sindromului este mai mare pentru bărbați și este proporțional cu numărul de repetiții a codonului CGG de pe gena FMR-1. Riscul crește odată cu vârsta (aproape 50% între 70 și 79 de ani).
• Insuficiența ovariană primară legată de FMR-1. Definită ca oprirea menstruațiilor înainte de vârsta de 40 de ani (uneori prezentă din pubertate), insuficiența ovariană primară apare la circa 21% dintre femeile cu premutația FMR-1. Prezența acestui sindrom nu înseamnă, însă, infertilitate certă. Femeile cu mutația completă (și sindromul X fragil prezent) nu au un risc crescut pentru insuficiența ovariană primară. [2]

Diagnostic

Clinic

În cursul anamnezei, se poate constata un istoric heredo-colateral semnificativ. Este comună prezența retardului mental la mai mulți membri ai familiei, în special pe linie masculină. Mama poate suferi de întârziere mentală de diferite grade, variind de la dizabilitate cognitivă ușoară până la retard mental. Ataxia sau tremorul pot fi prezente la multipli membri adulți ai familei.

Istoricul personal evidențiază întârzierea psiho-motorie din perioada de sugar și vorbirea cu dificultate. Testarea coeficientului de inteligență (Q.I.) îi plasează pe acești pacienți în intervalul 20-70, cu valori posibil mai mari în copilărie decât în viața adultă. Autismul sau bolile din spectrul autismului sunt frecvente la acești pacienți.

Faciesul caracteristic, macroorhidia, hiperflexibilitatea ligamentară pot orienta diagnosticul. Sunt, însă, obligatorii investigațiile paraclinice pentru a stabili diagnosticul de certitudine. [4]

Paraclinic

Genetica moleculară

Aceste investigații pun în evidență defectul de la nivelul cromozomului X și realizează diagnosticul definitiv al sindromului X fragil. Numărându-se repetițiile codonului CGG, se poate distinge între repetiții la limită (45-54), premutații (55-200) și mutații complete (peste 200 de repetiții). Pentru a diferenția aceste categorii, este necesară evaluarea rezultatelor în contextul clinic.

Deși se lucrează la dezvoltarea unor teste mai sensibile și specifice, până în prezent, „standardul de aur” al diagnosticului în sindromul X fragil este asocierea tehnicii PCR (polymerase chain reaction) cu analiza Southern blot.

Indicațiile acestor tehnici diagnostice sunt:
• Întârzierea psihomotorie, deficitele cognitive, autismul, în special în prezența unui tablou clinic sau istoric familial pozitive sau atunci când există multiple rude cu disfuncții cognitive de etiologie neprecizată
• Diagnosticul de sindrom X fragil realizat prin metode citogenetice (mai puțin sensibile), atunci când nu există concordanță cu tabloul clinic
• Prezența ataxiei cerebeloase la o persoană de peste 50 de ani, cu istoric familial de afecțiuni ale genei FMR-1, când nu s-a putut preciza o altă cauză pentru simptomele neurologice

Alte investigații

Pot fi recomandate studii imagistice pentru a detecta și trata precoce eventualele comorbidități. Defectele congenitale cardiovasculare pot fi evaluate folosind ultrasonografia cardiacă (ecocardiografia). Realizarea unei radiografii de coloană poate fi indicată în prezența scoliozei; piciorul plan necesită și el evaluare clinico-radiologică.

Este necesar eventualul diagnostic al strabismului, prin consultații oftalmologice. Pacienții cu sindrom X fragil suferă frecvent de otite medii recurente, făcând vizitele la medicul specializat în otorinolaringologie necesare.

Imediat după diagnostic, este indicată evaluarea dezvoltării psihomotorii și afective a indivizilor afectați. Deficitul de atenție și concentrare, agresiunea, depresia sau anxietatea sunt descoperiri comune la persoanele cu sindrom X fragil; frecvent, boala îmbracă un aspect clinic caracteristic autismului.

Sindromul de ataxie cerebeloasă/ tremor legate de X fragil

În cazul acestui sindrom neurologic, legat de gena FMR-1, se pot evidenția clinic:
• Simptome majore: ataxia, tremorul intențional
• Simptome minore: parkinsonism, deficit congnitiv, deficite ale memoriei

Investigarea paraclinică a sindromului de ataxie cerebeloasă se realizează prin rezonanța magnetică nucleară. Pot fi prezente:
• Semne majore: leziuni la nivelul substanței albe din pedunculii cerebeloși mijlocii și/ sau trunchiul cerebral
• Semne minore:atrofie moderată, înspre generalizată; leziuni ale substanței albe cerebrale

Diagnosticul acestui sindrom neurologic poate fi:
• De certitudine: mutația confirmată prin tehnici de genetică moleculară este asociată cu semul major neuroradiologic și cu unul din semnele clinice majore
• Probabil: sunt prezente ambele semne clinice majore sau unul singur, asociat cu un semn imagistic major
• Posibil: este prezent un semn clinic major și unul neuroradiologic minor

Sindromul insuficienței ovariene primare legată de gena FMR-1

Absența menstruațiilor înainte de vârsta de 40 de ani necesită investigații ginecologice și endocrinologice. Diagnosticul de purtător al premutației genei FMR-1 poate fi realizat într-un context clinic sau heredo-colateral semnificativ. Totodată, este important ca pacienta să fie informată că există o posibilitate (estimată la 5-10%) de a rămâne însărcinată chiar și în urma acestui diagnostic. [2, 4]

Diagnosticul prenatal

Sindromul X fragil nu este inclus în programul național de screening al sarcinii. Testele de genetică moleculară aplicate mostrelor obținute prin biopsie de vilozități coriale sunt recomandate în familiile în care mutația a fost diagnosticată. Totodată, o purtătoare a premutației (posibil identificată în urma insuficienței ovariene primare sau a simptomelor ușoare) poate beneficia de diagnosticul prenatal pentru făt.

Tratament

Sindromul X fragil are un tratament paliativ.

Principalele simptome care necesită management sunt întârzierea psihomotorie și tulburările de comportament. Instaurarea precoce a terapiei vocaționale, educația specializată, în cadre organizate, stabile, cu puține persoane par a fi cele mai eficiente metode pentru atingerea potențialului intelectual maxim. Consilierea psihologică și medicația, atunci când este necesar, pot îmbunătăți tulburările de comportament și stimula interacțiunea socială.

Tratamentul comorbidităților este cel standard, medical (otite medii recurente, reflux gastro-esofagian, hipertensiune arterială) sau chirurgical (prolapsul de valvă mitrală).

După diagnosticarea unui copil cu sindrom X fragil, este necesară evaluarea fraților și surorilor acestuia; se testează și părinții și li se explică riscul privitor la sarcinile viitoare. [3, 4]

Recomandări

Persoanele cu sindromul X fragil au o speranță de viață egală cu cea a populației generale. Complexitatea mutației implicate în apariția acestei maladii înseamnă că nu există garanții cu privire la severitatea deficiențelor. Acest diagnostic trebuie realizat cât mai devreme și nu reprezintă o sentință. Din contră, un diagnostic precoce crește șansa unei intervenții psiho-terapeutice adecvate, în perioada în care creierul copilului este în formare. În acest fel, se pot îmbunătăți abilitățile psihomotorii și lingvistice, făcând integrarea socială mai facilă. [2, 3]