Sindromul X coronarian (Angina microvasculară)

Sindromul X coronarian reprezintă o entitate clinică heterogenă, care prezintă următoarele caracteristici:

• apariția durerii de tip angină pectorală la efort
• modificări electrocardiografice de tipul subdenivelării segmentului ST, la testul de efort
• coronare normale și permeabile la coronarografie, fără spasm coronarian spontan sau indus la administrarea de ergonovină sau acetilcolină.

Termenul de „sindrom X” a fost utilizat pentru prima oară într-un editorial indicând etiologia incertă a durerii anginoase.

Mulți pacienți cu sindrom anginos, considerat indicator de boală coronariană, odată supuși unei coronarografii, li se evidențiază existența unor artere coronare normale. Aproximativ 10-30% dintre pacienții supuși unei coronarografii intră în această categorie. [1]

Înainte de stabilirea diagnosticului de sindrom X coronarian trebuie excluse toate cauzele de dureri toracice de etiologie non-cardiacă.

Tratamentul de primă linie este constituit din administrare de beta-blocante, mai rar calciu-blocante sau alți agenți farmacologici. Tratamentul factorilor de risc cardiovascular este, de asemenea, foarte important, utilizându-se în acest sens aspirină și statine.

Sindromul X coronarian mai este denumit și angina microvasculară sau angina pectorală cu artere coronare normale.

Patogeneza

Patogeneza sindromului X coronarian este incomplet elucidată. Până în momentul actual două mecanisme principale au fost propuse:

• ischemia miocardică determinată de afectarea microcirculației coronariene (răspuns vasodilatator anormal, vasoconstricție exagerată)
• sensibilitatea accentuată la durere intracardiacă, așa-numitul sindrom al „inimii sensibile”.

1. Ischemia miocardică

Există date contradictorii în ceea ce privește rolul ischemiei miocardice în sindromul X coronarian. În parte, această incertitudine poate fi pusă pe seama lipsei tehnicilor capabile de a permite o evaluare adecvată a microcirculației coronariene. Anomalii ale perfuziei induse de efort sau disfuncții ale motilitălii parietale cardiace au fost descrise în unele studii [1, 2] ca răspuns la administrare de dobutamină sau stimularea atrială transesofagiană. Este posibil ca ischemia în cadrul sindromului X coronarian să fie limitată la zona subendocardică, putându-se explica astfel rezultatele inconstante privind tulburările de perfuzie și disfuncția sistolică a ventriculului stâng.

În cazul în care ischemia este un factor important de apariție a durerii anginoase, cel puțin trei mecanisme pot fi incriminate:

• disfuncția celulelor endoteliale
• tonus adrenergic cardiac anormal
• ocluzia vaselor mici coronariene.

Microcirculația coronariană la pacienții cu sindrom X coronarian poate prezenta un răspuns vasodilatator diminuat sau, din contră, un răspuns vasoconstrictor paradoxal la diverși agenți farmacologici precum adenozina sau acetilcolina, precum și la efort. [1, 3] Există posibilitatea ca disfuncția coronariană la nivel microvascular să facă parte dintr-o afectare vasculară generalizată, din moment ce este adesea asociată cu disfuncția endotelială a arterelor periferice și cu disfuncția celulelor musculare netede în alte organe. [4, 5]

Un posibil factor cauzal al disfuncției endoteliale este inflamația. Concentrații crescute ale proteinei C reactive circulante (important marker inflamator) au fost depistate la mulți pacienți cu sindrom X coronarian. [6, 7] Nivelele de proteină C reactivă sunt proporționale cu simptomatologia: pacienții cu dureri anginoase frecvente și prelungite, precum și subdenivelarea segmentului ST la testul de efort și pe monitorizarea Holter, prezintă concentrații mai mari de proteină C reactivă, în comparație cu pacienții cu episoade scurte de dureri precordiale, test de efort negativ și fără subdenivelare ST la examen Holter.

Dovezile în favoarea contribuției disfuncției sistemului nervos vegetativ în sindromul X coronarian includ existența unui tonus simpatic cardiac crescut [8] și a unui răspuns accentuat la stimulare beta-adrenergică [9]. Această ipoteză susține administrarea beta-blocantelor ca terapie principală pentru ameliorarea simptomelor. Există studii care descriu îmbunătățirea rezervei coronariene la administrarea de alfa-blocante precum doxazosin. [10]

2. Sensibilitatea crescută la durere

Hiperalgezia reprezintă un alt mecanism de ischemie la pacienții cu sindrom X coronarian. Ipoteza hipersensibilității la durere este susținută indirect de studii care nu au putut dovedi existența ischemiei după efort, administrare de dipiridamol, dobutamină sau stimulare adrenergică. Hiperalgezia poate rezulta ca urmare a unui dezechilibru simpato-parasimpatic cu predominanță simpatică sau unei activități reduse a sistemului opioid endogen [11].

Există o serie de alte mecanisme care sunt considerate a avea un rol în sindromul X coronarian:

3. Rezistența la insulină

Există mai multe studii care susțin existența unei hiperinsulinemii asociate sindromului X coronarian. [12, 13] În aceste situații, metformin ameliorează funcția vasculară și reduce ischemia miocardică la femeile non-diabetice care prezintă dureri anginoase și angiografie coronariană normală.

4. Deficitul de hormoni estrogeni

Apariția sindromului x coronarian preponderent perimenopauzal sau postmenopauzal, susține rolul patogenic al deficitului estrogenic la femeile cu această patologie. [14] La femeile cu sindrom X coronarian aflate la menopauză, terapia de substituție estrogenică se pare că ameliorează funcția endotelială la nivelul arterelor coronare, reduce frecvența durerilor anginoase și îmbunătățește toleranța la efort. [15]

Epidemiologie

Pacienții cu sindrom X coronarian tind să fie mai tineri în momentul diagnosticului (în medie 49 de ani) și adesea femei, comparativ cu pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică. [16, 17] La femei, apare preponderent în peri- sau postmenopauză.

Tablou clinic

Durerea anginoasă este similară celei din angina pectorală clasică la aproximativ 50% dintre pacienți. Cealaltă jumătate descriu dureri atipice ușoare până la severe, interferând cu activitatea zilnică. Durerea poate fi precipitată de efort, însă poate apărea și în repaus. Durata durerii anginoase în sindromul X coronarian este frecvent prelungită, comparativ cu angina pectorală de efort.

Majoritatea pacienților cu angină microvasculară prezintă un pattern cu episoade recurente de dureri în piept.

Examen clinic este nespecific în afara puseului anginos. În timpul durerii pot fi prezente hipertensiune arterială, tahicardie, diaforeză sau ritm de galop, similar tuturor pacienților cu angină pectorală.

Diagnostic

Electrocardiograma – Este indicată la toți pacienții cu istoric de dureri precordiale. În general, ECG este fără modificări în perioada dintre dureri. Pot fi înregistrate modificări tranzitorii, chiar subdenivelarea segmentului ST în timpul episodului de angină, însă din cauza specificității reduse a ECG, lipsa modificărilor nu exclude o etiologie cardiacă. ECG înregistrat pe 24 de ore (Holter) poate fi folositor în vederea documentării unor modificări ale segmentului ST.

Răspunsul la nitroglicerină – Multor pacienți cu dureri de tip angină pectorală nediagnosticată, li se administrează sublingual nitroglicerină, atât ca test diagnostic, cât și pentru ameliorarea durerii. În sindromul X coronarian, din cauza efectului redus pe care nitroglicerina îl dezvoltă în arteriole, comparativ cu arterele epicardice, efectul vasodilatator poate fi mult diminuat. [18]

Testul de efort – Constatările tipice la pacientul cu angină microvasculară constau în subdenivelare orizontală sau descendentă a segmentului ST.

Scintigrafia miocardică de efort cu Thaliu-201 – Poate evidenția defecte zonale ale perfuziei miocardice în timpul exercițiului. [19]

Coronarografia – Arată întotdeauna arterele coronare normale, permeabile, cu o reducere sub 30% a diametrului. Există unii specialiști care consideră diagnosticul de sindrom X coronarian când sunt prezente leziuni coronariene stenozante sub 50%.

RMN cardiacă – Este utilizată ca examen diagnostic, la pacienți cu suspiciune de sindrom X coronarian, mai ales în condiții de cercetare. Din punct de vedere al utilității, poate detecta diferențe în fluxul sangvin miocardic, între diferite regiuni ale cordului. [20]

Tomografia prin emisie de pozitroni (PET) și tomografia computerizată de tip multislice, examene extrem de valoroase, care, la fel ca RMN, nu sunt utilizate de rutină, însă pot deveni parte a algoritmului de diagnostic în viitor.

Diagnostic diferential

Diagnosticul diferențial în angina microvasculară include următoarele patologii:

• afectarea arterelor coronare epicardice (punți musculare, angină Prinzmetal)
• sindrom coronarian obstructiv
• cardiomiopatia Takotsubo (cardiomiopatie indusă de stres)
• hipertrofie ventriculară stângă – disfuncția microvasculară poate fi întâlnită în hipertrofia ventriculară stângă, însă determinantul major al ischemiei miocardice la acești pacienți este dezechilibrul dintre cererea și oferta de oxigen.
• hipertrofia ventriculară dreaptă – poate fi însoțită de simptome anginoase la pacienții cu hipertrofie cauzată de hipertensiunea pulmonară.
• amiloidoza sistemică – unii pacienți cu amiloidoză pot experimenta durere precordială ca urmare a depozitelor de amiloid la nivelul arterelor coronare.
• diabetul zaharat – este adesea asociat cu disfuncție microvasculară.
• afecțiuni gastrointestinale, pulmonare, musculoscheletale, psihiatrice

Tratament

Terapia inițială constă în tratarea agresivă, a tuturor pacienților cu sindrom X coronarian, în vederea reducerii factorilor de risc, asigurând astfel un prognostic favorabil. Administrarea sistematică de nitroglicerină sublingual poate ameliora rapid episoadele de angină la mulți pacienți.

În cazurile soldate cu eșec a terapiei inițiale, după 2-3 luni, sunt necesare intervenții ulterioare cu scopul ameliorării simptomatologiei. Terapie este în mare parte empirică, tratamentul optim depinzând de mecanismul de producere al sindromului X coronarian. [21]

Beta-blocantele sunt adesea utilizate ca și terapie antianginoasă de elecție, în timp ce blocantele canalelor de calciu pot fi o alegere rezonabilă la pacienții cu sindrom X coronarian la baza căruia se află vasoconstricția accentuată.

Terapia farmacologică

În ciuda lipsei unor dovezi semnificative (trialuri controlate), beta-blocantele par a fi cele mai eficace în ceea ce privește reducerea frecvenței și severității anginei, precum și creșterea toleranței la efort. [22, 23] Eficacitatea acestora a fost ilustrată într-un studiu în care 10 pacienți cu angină pectorală de efort, modificări electrocardiografice ale segmentului ST la efort și artere coronare normale la coronarografie, au fost tratați timp de 4 săptămâni cu atenolol (beta-blocant), amlodipină (calciu-blocant) și nitrat. [22] Atenololul a redus semnificativ frecvența episoadelor anginoase și a îmbunătățiti calitatea vieții. Amlodipina a crescut, de asemenea, calitatea vieții, fără a exercita vreun efect asupra frecvenței de apariție a anginei, în timp ce nitratul nu a avut niciun efect.

Alte medicamente care pot fi folosite sunt:

• blocantele canalelor de calciu
• nitrați
• inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
• imipramină, doze scăzute, ameliorează simptomele probabil prin efect analgezic visceral [24]
• metformin, indicat în cazurile care asociază hiperinsulinemie
• l-arginină, benefică la pacienți cu sindrom X coronarian prin disfuncție endotelială, documentată prin răspuns anormal la administrarea de acetilcolină intracoronarian. L-arginina este utilizată de către endoteliul vascular pentru sinteza oxidului nitric, un vasodilatator important, cu efecte antiagregante și antiproliferative. [25]
• sildenafil, ameliorează simptomele în caz de eșec a celorlalte terapii [26]
• terapia de substituție estrogenică, poate controla simptomatologia femeilor menopauzice cu angină microvasculară

Stimularea măduvei spinării

Reprezintă o stimulare de mică intensitate a nervilor spinali menită să atenueze senzația de durere. Aceasta este asociată cu o ameliorare a calității vieții în majoritatea cazurilor rezistente la celelalte opțiuni de tratament, fiind o opțiune rezonabilă de control pe termen lung a episoadelor dureroase. [27]

Terapia fizică poate fi benefică prin creșterea capacității de efort, reducând de asemenea frecvența episoadelor de angină. [28]

Terapia cognitiv-comportamentală

Diferite tratamente psihologice s-au dovedit a fi benefice în sindromul X coronarian. Terapia cognitiv-comportamentală a fost utilizată cu succes în managementul pacienților cu dureri anginoase de origine non-ischemică. [29]

Terapia cu aspirină și statine

Deși nu există dovezi privind eficacitatea aspirinei la pacienții cu angină microvasculară, majoritatea acestora prezintă multipli factori de risc cardiovascular, fiind considerată rezonabilă utilizarea zilnică a aspirinei.
Tratamentul cu statine este asociat cu îmbunătățirea funcției endoteliale la nivelul arterelor coronare. [30]

Ghidul din 2013 al Societății Europene de Cardiologie privind managementul bolii coronariene stabile, recomandă administrarea de aspirină și statine pentru prevenția secundară, în timp ce beta-blocantele să fie utilizate ca terapie de primă linie. În lipsa eficacității beta-blocantelor, se recomandă blocante ale canalelor de calciu. [31]

Prognostic

În general, pacienții cu sindrom X coronarian și angină pectorală stabilă prezintă un prognostic foarte favorabil, comparativ cu pacienții cu sindroame coronariene acute, a căror mortalitate este considerabilă, deși mai scăzută decât a pacienților cu modificări ale arterelor coronare la angiografie. [1]

Cel mai mare studiu de cohortă, care a investigat femei de vârstă mijlocie cu sindrom X coronarian (The Women’s Ischemic Syndrome Evaluation), a evidențiat faptul că aceste paciente prezintă adesea ateroscleroză coronariană la ultrasonografie intravasculară și sunt expuse unui risc anual de apariție a evenimentelor cardiace de 2, 5%. [32]

Concluzii

• Sindromul X coronarian face referire la pacienți cu dureri precordiale, care prezintă frecvent modificări la testul de efort și artere coronare epicardice normale la examenul angiografic, fără evidențe de spasm coronarian la testele de provocare.
• Identificarea mecanismului patogenetic este importanță în vederea furnizării unui tratament optim.
• Pacienților cu evidențe de boală cardiacă aterosclerotică neresponsabilă de simptomele anginoase, precum și celor cu multipli factori de risc cardiovascular, li se recomandă terapie cu aspirină și statine.
• Terapia de primă linie este reprezentată în general de beta-blocante.
• Prognosticul este, în general, favorabil.