Sindromul Wolf-Hirschhorn

Sindromul Wolf-Hirschhorn (SWH) sau monosomia 4p este o boală genetică rară, descoperită de doi medici: Wolf et al. şi Hirschhorn et al. care fac cunoscută această boală în lumea medicală pentru prima dată în anul 1965.

Acest sindrom mai este cunoscut şi ca: sindromul Deleţiei 4p, sindromul Pitt-Rogers-Dank, sindromul Pitt sau deleţia 4p. Boala este datorată unui defect genetic – lipsa parţială sau totală a unui braţ scurt dintr-unul din cromozomii din perechea 4.

Sindromul Wolf-Hirschhorn afectează numeroase sisteme de organe din corp. Caracteristicile principale ale sindromului sunt: aspect facial caracteristic, întârzieri în creştere şi dezvoltare, intelect afectat şi convulsii. [1][2][3]

Cauze

Sindromul Wolf-Hirschhorn este consecinţa deleţiei unei porţiuni de material genetic de la nivelul unui cromozom din perechea 4. Această deleţie poate apărea prin două metode:

• poate fi moştenită de la părinţi
• poate apărea spontan, fără a fi moştenită de la părinţi

Explicarea termenilor ADN, cromozomi, material genetic, ereditate

Pentru a înţelege mai uşor explicaţiile detaliate a modului de apariţie a acestei boli, este esenţială cunoaşterea termenilor specifici genetici şi însuşirea unor elemente de bază.

Cum desigur ştiţi, ca fiinţe vii, suntem alcătuiţi din miliarde de celule. În fiecare celulă se găseşte material genetic, reprezentat de ADN, numit şi spirala vieţii. ADN-ul este condensat sub formă de cromozomi; fiecare celulă deţinând 23 de perechi de cromozomi. Fiecare pereche prezintă un cromozom de origine maternă şi un cromozom de origine paternă. Cum se poate acest lucru?

În momentul conceperii, un ovul aparţinând mamei se uneşte cu un spermatozoid aparţinând tatălui. Ovulul şi spermatozoidul prezintă un singur set de cromozomi. În momentul contopirii celor două celule, are loc formarea unei singure celule – celula-ou care va prezenta două seturi de cromozomi, adică 23 de perechi de cromozomi (23 x 2 = 46 cromozomi). Celula-ou se va înmulţi, fiecare celulă nouă formându-şi materialul genetic identic cu cel moştenit de la părinţi, rezultând aceiaşi cromozomi ca şi în prima celulă formată (celula-ou). ADN-ul din fiecare celulă este moştenit de la părinţi (50% de la mamă, 50% de la tată), deţinând milioane de informaţii legate de fizionomia feţei, culoarea ochilor, a părului, predispoziţia către unele boli. O genă este o porţiune mică din ADN, responsabilă de o funcţie sau o caracteristică. Practic, noi, fiinţele umane suntem rezultatul interacţiunii dintre mediu şi materializarea informaţiei codată în genele noastre. Este extrem de important ca materialul genetic al părinţilor să fie fără probleme; orice modificare, chiar de ar fi una minimă, duce la consecinţe extrem de grave asupra copilului.

1. Moştenirea materialului genetic deficitar de la părinţi

Există cazuri rare de pacienţi cu sindrom Wolf-Hirschhorn care moştenesc această boală de la părinţi, procentul bolnavilor în acest caz este de 10-15%.

De obicei părinţii sunt purtătorii unei translocaţii robertsoniene echilibrate între cromozomul 4 şi un alt cromozom. (Exemplu: un segment de pe cromozomul 4 este transferat pe cromozomul (ex:) 10, şi invers: un segment de pe cromozomul 10 este transportat pe cromozomul 4). Rezultatul este un schimb de material genetic fără pierdere sau câştig de informaţie; singura modificare fiind în structura cromozomilor, fără afectarea genelor. Totuşi, în momentul transmiterii informaţiei genetice către copii, translocaţia devine neechilibrată. Bolnavii moştenesc translocaţia neechilibrată care a suferit o deleţie la nivelul unui braţ scurt al cromozomului 4. Sindromul mai poate fi notat ca 4p-. Sunt eliminate astfel gene esenţiale de la nivelul cromozomului 4: LETM1, MSX1, WHSC1, importante în timpul dezvoltării embrionare. De cele mai multe ori, deleţia este moştenită de la mamă: 2:1

2. Mutaţii de novo

În 85-90% din cazuri, mutaţia apare spontan, la nivelul unuia dintre gameţi (ovul sau spermatozoid) sau devreme în dezvoltarea embrionară, fără a exista cazuri cu acest sindrom în istoricul familiilor.

Deleţiile pot fi:

• Deleţii simple: Are loc pur şi simplu o deleţie la nivelul braţului scurt.
• Translocaţie nereciprocă: Are loc un schimb de material genetic între cromozomul 4 şi un alt cromozom, în care este implicată deleţia.
• Cromozom inelar: cromozomul 4 îşi pierde porţiuni mici din extremităţile braţelor. Capetele rămase se sudează, formându-se un cromozom inelar.

Variabilitatea semnelor şi simptomelor se consideră a fi legată de aceste variaţii în deleţia 4p. [1][4][5]

Semne şi simptome

Există 3 nivele de gravitate a simptomatologiei, fiind corelate cu proporţia deleţiei.

• Deleţie mică (< 3,5 Mb - informaţia deţinută în gene este măsurată în bytes) - Bolnavul nu are malformaţii majore, sau extrem de grave
• Deleţii mari (5-18 Mb) - cu o frecvenţă mai mare în rândul celor ce suferă de sindromul Wolf-Hirschhorn
• Deleţie uriaşă (> 22-25 Mb) - semnele şi simptomele sunt extrem de grave şi astfel, dificil de asociat caracteristicilor comune ale acestui sindrom [2]

Pacienţii cu sindrom Wolf-Hirschhorn pot prezinta următoarele caracteristici:
Craniu

• Linia de implantare a părului poziţionată superior
• Hemangiom la nivelul frunţii sau al glabelei
• Asimetrie craniană
• Mărime mică a capului
• Osificarea defectivă a oaselor cutiei craniene

Faţă

• Glabelă pronunţată
• Hipertelorism (distanţa dintre ochi este mărită)
• Rădăcina nasului plată şi largă
• Această combinaţie creează aspectul facial asemănător cu o „Cască de luptător grec”

Ochi

• Epicantus (plică mongoloidă) - Repliu semilunar dermic situat anterior, în raport cu unghiul intern al ochiului, prezent în mod normal la rasa galbenă
• Strabism
• Coloboma - malformaţie congenitală a ochiului constând dintr-o fantă (fisură) care poate fi localizată la nivelul irisului, coroidei, nervului optic şi/sau pleoapei superioare
• Pupile ectopice
• Cataractă

Nas

• Stenoza sau atrezia ductului nasolacrimal

Gura

• Buza superioară este scurtă
• Philtrum scurt (distanţa mediană de la vârful nasului la buza superioară)
• Despicătură palatină/labială
• Uvulă bifidă („omuşorul” împărţit în două)
• Micrognaţie (mandibula subdezvoltată)

Dinţi

• Hipodonţie – Anomalie caracterizată prin prezenţa unui număr mai mic de dinţi decât în mod normal

Urechi

• Urechi mari sau diforme
• Gropiţe preauriculare
• Otită medie cronică seroasă
• Pierderea auzului neurosenzorial
• Cardiac
• Defect de sept atrial
• Defect de sept ventricular
• Anomalii ale valvelor

Plămâni

• Plămâni bilobaţi sau trilobaţi bilateral
• Hipoplazie pulmonară secundară herniei diafragmatice

Tractul Gastro-intestinal

• Diastazis Recti (separarea muşchilor drepţi abdominali pe verticală pe măsura expansiunii abdomenului)
• Hernie ombilicală sau inghinală
• Absenţa vezicii biliare
• Hernie diafragmatică

Tractul Genito-urinar

• Rinichi hipoplazici
• Hidronefroză
• Crisptorhidism (coborâre incompletă sau inadecvată a testiculelor în scrot) sau hypospadias (malformaţie congenitală a penisului în care meatul uretral (deschiderea uretrei la exterior) este situat ventral între vîrful penisului (unde se află situat normal) şi perineu (regiunea dintre baza scrotului şi anus)) la băieţi
• Hipoplazia organelor genitale externe
• La fetiţe: Hipoplazia uterului, agenezia vaginului, a cervixului
• Sistemul Nevos Central
• Defecte structurale, cea mai frecventă fiind subţierea corpului calos

Schelet

• Degete lungi şi subţiri, cu cute suplimentare de flexie
• Cutia toracică alungită şi îngustă
• Hipoplazia oaselor pubiene
• Anomalii ale vertebrelor şi ale coastelor
• Scolioză
• Cifoză
• Osteoporoză
• Întârzierea maturaţiei osoase

Musculatura

• Hipotonie (Tonus muscular scăzut; copiii sunt „flexibili”)
• Convulsii
• Întârziere în executarea funcţiilor motorii

Sistem imun

• Predispoziţia la infecţii
• Imunodeficienţă

Palma

• Amprente slab dezvoltate
• Prezenţa unui singur pliu palmar [6][7][8][9][19]

Viaţa pacienţilor cu sindrom Wolf-Hirschhorn

Nu fiecare pacient cu sindrom Wolf-Hirschhorn prezinta toate semnele şi simptomele de mai sus. După cum am enunţat, există forme diferite şi etiologii diferite ale deleţiilor, astfel şi fiecare pacient va avea o formă mai uşoară sau mai gravă a bolii, cu prezenţa sau absenţa unor semne.

Primii doi ani de viaţă sunt critici în viaţa copiilor, defectele prezente la nivelul inimii fiind definitorii în speranţa de viaţă a pacienţilor.
Dacă copii supravieţuiesc primilor doi ani de viaţă, există şanse ca prin tratamentul celorlalte defecte şi cu ajutor specialiştilor să ajungă la maturitate.

În timpul copilăriei, defectul psihmotor este notabil la copiii cu sondrom Wolf-Hirschhorn: dezvoltare motorie (mişcările și coordonarea) şi senzorială, intelectuală, afectivă şi socială (construcţia vieții psihice). Pe toată perioada vieţii acestor copii, ei vor avea nevoi speciale, având nevoie de atenţia şi dragostea celor din jur. Copiii au dinţi lipsă şi au o înălţime scăzută. Ei suferă des convulsii şi doar în 50% din cazuri acestea se opresc în timpul copilăriei. Jumătate din copii se nasc cu probleme la nivelul inimii; jumătate din băieţi au hypospadias sau criptorhidism. Statul în picioare sau mersul poate fi realizat abia la vârsta de 3-5 ani. Frecvenţe sunt stereotipurile şi înţelegerea limitată a comenzilor. Legarea cuvintelor într-o propoziţie este extrem de rară printre cei cu Wolf-Hirschhorn, pronunţând de obicei doar simple cuvinte. Odată cu creşterea în vârstă, caracteristicile faciale se atenuează. [10][11][12]

Diagnostic paraclinic

Diagnosticul de Sindrom Wolf-Hirschhorn poate fi pus prin unul din următoarele teste:

In utero

Ecografie fetală
Unele anomalii fetale pot fi evidenţiate şi prin intermediul ultrasunetelor. Doctorul poate suspiciona o boală dacă va observa:

• Dezvoltare intrauterină întârziată
• Mişcări fetale rare
• Placentă hipotrofică

Cariotiparea fetală
Dacă ecografia fetală evidenţiază anormalităţi, cel mai frecvent este indicată o cariotipare fetală. Aceasta evidenţiază dacă numărul de cromozomi este normal şi dacă există modificări structurale vizibile în cromozomi. Mostra prelevată este reprezentată de câteva celule; în funcţie de ele, există mai multe tipuri de teste prin care se poate face cariotiparea:
Amniocenteză:
Fluidul prezent în sacul amniotic din interiorul cavităţii uterine este prelevat cu ajutorul unui ac lung introdus prin peretele abdominal cu ajutorul ecografului, pentru a minimiza riscurile.
Mostră din sângele ombilical
Sânge poate fi extras din cordonul ombilical, prin inserţia unui ac prin peretele abdominal şi uterin al mamei.
Biopsia vilozităţilor corionice

• transcervical prin introducerea unui tub subţire de plastic
• transabdominal prin introducerea unui ac lung prin abdomen

Rezultatul cariotipării poate fi afişat în 1-2 săptămâni.
Dacă rezultatul cariotipării nu evidenţiază anomalii, nu înseamnă neapărat că nu există defecte genetice. Defectele genetice minore nu pot fi evidenţiate prin cariotipare. Părinţii pot efectua studii mai detaliate privind materialul genetic al copilului, şi pot efectua un test FISH (Fluorescent in situ hybridization). Se cere de obicei, dacă se suspectează sindromul Wolf-Hirschhorn, test FISH special pentru regiunea critică a cromozomului 4: 4p16. 3. Prin acest test, o porţiune de ADN specifică porţiunii care este cercetată este marcată cu o substanţă fluorescentă, pentru a fi vizibilă la microscop. ADN-ul marcat special este adăugat probei pacientului în laborator şi i se permite să se ataşeze materialului genetic cercetat. Prin observarea la microscop a eventualelor pete de culoare (activate prin ataşarea de materialul genetic al pacientului), geneticianul poate evidenţia dacă există sau nu deleţii. [6][[13][14][15]

Dacă părinţii află că viitorul lor copil va fi afectat, s-ar putea să nu îl mai dorească şi să apeleze la avort. Ca medic, este important ca părinţii să fie informaţi cu privire la toate celelalte opţiuni pe care le au şi să nu se grăbească. Există multe societăţi care oferă sprijin acestor familii, sunt alături de ele şi le împărtăşesc situaţia. De asemenea, dacă în familie au mai existat cazuri cu acest sindrom, părinţii trebuie să consulte sfatul genetic şi să efectueze teste genetice pentru a afla riscurile la care este expus un posibil nou copil.

După naştere

Teste de sânge: imunoglobulinele şi limfocitele T în număr mic indică imunodeficienţă
Elecroencefalogramă: absenţa undelor normale, se pot evidenţia convulsii
Ecocardiografie: dacă pacienţii au defecte congenitale cardiace, acestea pot fi evidenţiate: Defecte de sept atrial sau ventricular
MRI sau CT pentru evidenţierea posibilelor patologii cerebrale: agenezia corpului calos, ventriculi cerebrali măriţi [6][15][16][17][18][19]

Diagnostic diferenţial

Deseori, medicul poate pune un diagnostic greşit la naştere datorită faptului că acest sindrom are o incidenţă extrem de rară şi simptomatologia este variabilă. Pentru a evita un diagnostic eronat, este important ca medicul să aibă în vedere mai multe boli cu simptomatologie asemănătoare:

• Sindromul Cri-du-chat
• Sindromul Patau
• Sindromul Smith-Lemli-Opitz
• Trisomia 18 [15]

Tratament

Sindromul Wolf-Hirschhorn nu are tratament specific sau curativ. Nu se poate ataşa la nivelul cromozomilor genele lipsă. Tratamentul poate fi doar simptomatic:

• Tratarea epilepsiilor: Antiepileptice ca acid valproic
• Anomaliile scheletice caracteristice fiecărui pacient trebuiesc evaluate de medicul ortoped
• Deoarece unii pacienţi sunt suspectaţi a avea probleme auditive sau oftalmologice, părinţii trebuie să ia legătură cu medici specialişti pentru un consult şi să ia măsurile indicate de aceştia
• Fiind copii cu nevoi speciale, este necesar ca aceştia să urmeze şcoli cu programe speciale, unde pot creşte şi se pot dezvolta în ritmul lor propriu.

Tratament chirurgical este util în:

• defecte cardiac congenitale
• despicătură palatină/labială
• dificultăţi de hrănire grave: gastrostomie [6][15][20]

Incidenţă şi prognostic

Sindromul Wolf-Hirschhorn este din fericire o boală genetică extrem de rară, cu o frecvenţă de 1 caz la 50.000 de naşteri. Fiind o boală care afectează multiple sisteme de organe, inclusiv cele vitale: inima, copiii nu au un prognostic bun de fiecare dată. Unii copii se nasc morţi. Primii doi ani sunt critici; cu o mortalitate in randul acestor pacienti de 35% datorită defectelor cardiace congenitale. Dacă copiii trec de acest prag, există o şansă mai mare de a ajunge în adolescenţă sau chiar în perioada adultă (20-40 de ani). O astfel de persoană are nevoie aproape în permanenţă de ajutor; activităţile sale sunt restrânse datorită retardului mental sever şi limitărilor fizice. [6][20]

Concluzii

Sindromul Wolf-Hirschhorn sau Sindromul 4p- este o boală genetică extrem de rară cu o frecvenţă de 1 caz la 50.000 de naşteri. Boala este cauzată de deleţia parţială sau totală a unui braţ scurt de la nivelul unui cromozom din perechea 4. Caracteristicile principale ale sindromului sunt: aspectul feţei asemănător cu o „cască de luptător grec”, întârzieri în creştere şi dezvoltare, intelect afectat, probleme ale sistemului imun şi convulsii. Mulţi copii se nasc morţi sau nu trec de vârsta de doi ani datorită defectelor cardiace congenitale. Dacă depăşesc această vârstă, copiii pot ajunge în adolescenţă sau în perioada adultă (20-40 ani). Este foarte important să reţineţi că aceşti copii au nevoi speciale şi îngrijiri medicale speciale şi au depind de sprijinul şi iubirea celor din jur pentru a duce o viaţă frumoasă.