Sindromul socului toxic

Sindromul socului toxic este o boala potential fatala, cauzata de o toxina bacteriana. Diferite toxine bacteriene pot cauza acest sindrom, in functie de situatie. Bacteriile incriminate sunt Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes.

Boala a fost descrisa prima data in 1978 la copii. Urmatoarele cazuri au identificat o asociere cu folosirea tampoanelor la femeile cu menstruatie. Sindromul socului toxic in menstruatie este mai probabil la femeile care folosesc tampoane absorbante mari, mai multe zile si pentru o durata mai lunga (un singur tampon). In ultimele doua decade cazurile aparute la menstruatie au scazut, probabil datorita retragerii acestor tipuri de tampoane din farmacii.

50% dintre cazuri nu sunt asociate menstruatiei. Cazurile nonmenstruale complica de obicei folosirea contraceptivelor de bariera, infectiile postpartum si chirurgicale, arsurile, leziunile cutanate, ostemielitele si artritele. Desi majoritatea cazurilor de sindrom de soc toxic apar la femei, aproximativ 25% din cazurile nonmenstruale apar la barbati.

Streptococul de grup A este un organism aerobic gram-pozitiv, care formeaza lanturi si este o cauza importanta de infectii ale tesuturilor moi. Diabetul, alcoolismul, varicela si procedurile chirurgicale cresc riscul de infectii severe cu acest organism si riscul de sindrom de soc toxic. Infectiile severe, invazive pot determina fasceita necrozanta si miozita gangrenoasa spontana.

Simptomele sindromului socului toxic variaza in functie de etiologie. Cel secundar infectiei cu S.aureus se manifesta la persoanele sanatoase cu febra ridicata, acompaniata de hipotensiune, stare de rau si confuzie, care pot progresa rapid la stupor, coma si insuficienta multipla de organ. Eruptia caracteristica, observata adesea in faza initiala a bolii, este similara unei arsuri solare si poate afecta orice zona a corpului, incluzind buzele, gura, ochii, palmele si plantele. La pacientii care supravietuiesc primei faze a infectiei, eruptia descuameaza dupa 10-14 zile.

In sindromul socului toxic determinat de S.pyogenes, boala apare mai ales la persoanele cu infectii cutanate pre-existente. Acesti pacienti acuza durere severa la sediul infectiei, urmata de progresia rapida a simptomelor, asa cum sunt descrise pentru infectia stafilococica. Fata de sindromul socului toxic stafilococic, infectia streptococica implica mai rar o eruptie similara arsurii solare.

Severitatea bolii necesita frecvent spitalizare intr-o sectie de terapie intensiva pentru sustinerea functiilor vitale (hidratare, ventilatie, dializa si suport inotrop), mai ales in cazul insuficientei multiple de organ. Prognosticul este nefavorabil la pacientii la care nu s-a identificat si inlaturat sursa infectiei.

Terapia antibiotica trebuie sa acopere S.pyogenes si S.aureus. Aceasta poate cuprinde o combinatie dintre cefalosporine, peniciline sau vancomicina. Adaugarea clindamicinei sau a gentamicinei reduce productia de toxine si mortalitatea. Cu tratament adecvat pacientii se recupereaza de obicei in 2-3 saptamini. Totusi, conditia poate fi fatala in citeva ore.

Mecanism fiziopatologic

Bacteriologie

Sindromul socului toxic este cauzat de intoxicatia cu una din exotoxinele S.aureus. Cele mai implicate toxine cuprind TSST-1 si enterotoxina stafilococica B. Aproape toate cazurile menstruale si jumatate dintre cele nonmenstruale sunt cauzate de TST-1. Endotoxina B este cea de-a doua cauza a sindromului. Alte exotoxine precum enterotoxinele A, C, D, E si H contribuie la un numar mic de cauze. 80% dintre pacienti dezvolta anticorpi la TSST-1 pina in adolescenta, iar 95% au acesti anticorpi pina in perioada de adult. In afara de statusul imun al gazdei, interactiunea gazda-patogen, factorii locali (pH, glucoza, nivel de magneziu) si virsta, toate au un impact direct asupra expresiei clinice a acestei boli.

Proteina M este un determinant virulent important al streptococilor; tulpinile fara proteina M sunt mai putin virulente. Tipurile M 1, 3, 12 si 28 sunt cele mai frecvent izolate la pacientii cu insuficienta de organ si soc; mai mult au fost identificate si trei exotoxine pirogene streptococice: A, B, C. Aceste toxine induc citotoxicitate si pirogenitate si favorizeaza efectele letale ale endotoxinelor.

Mecanismul socului si a distrugerii tisulare

Colonizarea sau infectia cu anumite tulpini ale S.aureus si S.pyogenes este urmata de producerea uneia sau mai multor toxine. Aceste toxine sunt absorbite sistemic si produc manifestarile sistemice ale socului la persoanele care nu au anticorpi antitoxina protectori. Mediatorii posibili ai efectelor toxinelor sunt citokinele, cum este IL-1 si factorul tumoral de necroza TNF. Exotoxinele pirogene comanda celulelor mononucleare sa sintetizeze TNF-alfa, IL-1 beta si IL-6.

Sindromul socului toxic se bazeaza pe capacitatea exotoxinelor pirogene ale streptococilor si enterotoxinelor stafilococice de a actiona ca super antigene. Superantigenele sunt molecule care interactioneaza cu receptorul limfocitelor T, activindu-le si determinind eliberarea unor cantitati mari de citokine.

In mod normal, un antigen trebuie captat, procesat de o celula prezentatoare de antigen si exprimat la suprafata celulei alaturi de MHC. In schimb, superantigenele nu necesita procesarea de catre celulele prezentatoare de antigen, interactionind direct cu MHC. Complexul MHC-superantigen interactioneaza apoi cu receptorul limfocitului T si stimuleaza un numar mare de limfocite T pentru a raspunde exagerat prin eliberare de citokine.

In cazul sindromului socului toxic, exotoxinele implicate si citeva toxine stafilococice (TSST-1) pot stimula raspunsul limfocitului T prin capacitatea lor de a se lega de MHC si de receptorul celulelor prezentatoare de antigen. Acest mecanism ocoleste procedurile clasice de procesare a antigenului si determina proliferarea excesiva a limfocitelor T.

Antigenele clasice activeaza doar 0,01-0,1% din intreaga populatie de limfocite T, in timp ce superantigenele pun in miscare 30% din populatia de limfocite T. Efectul este productia masiva de citokine capabile sa medieze socul si leziunile tisulare. Ca parte a raspunsului limfocitelor T, se produce si interferon-gamma, care inhiba productia de imunoglobuline. Acest esec de a dezvolta anticorpi poate explica de ce unii pacienti sunt predispusi la recaderi dupa un prim episod al sindromului socului toxic.

Cauze si factori de risc

Dobindirea infectiei

Factorii de risc pentru dezvoltarea socului toxic stafilococic cuprind: folosirea tampoanelor, colonizarea vaginala cu S.aureus producator de toxine si absenta anticorpilor serici pentru toxinele stafilococice. Socul toxic a aparut si dupa folosirea tampoanelor nazale dupa proceduri chirurgicale ale urechii, nasului si gitului.

Poarta de intrare a streptococilor este necunoscuta la aproape jumatate din cazuri. Proceduri precum liposuctia, histerectomia, nasterea vaginala si osteosinteza osoasa, au fost identificate drept zona de intrare in majoritatea cazurilor. Cel mai adesea, infectiile debuteaza la locul unei traume minore, care poate fi nonpenetranta. Infectiile virale, cum este varicela si gripa, realizeaza de asemenea o poarta de intrare.

Semne si simptome

Epidemiologie

S-a detectat o incidenta a infectiilor invazive streptococice de 5,2% la 100.000 persoane anual. Aproximativ 14% dintre acesti pacienti vor dezvolta si socul toxic. Un istoric de varicela recenta creste marcat riscul de infectie cu streptococi grup A. La jumatate dintre pacientii care dezvolta socul toxic sunt prezente infectiile tesuturilor moi: fasceita necrozanta, miozita sau celulita.

Sindromul socului toxic stafilococic este mult mai comun, desi nu exista date asupra prevalentei. Numarul de cazuri secundare menstruatiei este estimat a fi de 1:100.000. incidenta socului toxic stafilococic nonmenstrual depaseste astazi pe cel menstrual dupa retragerea de pe piata a tampoanelor mari.

Istoric medical

Desi manifestarile clinice ale socului toxic pot fi diverse, posibilitatea unui soc toxic trebuie considerata la orice pacient care se prezinta cu debut brusc al febrei, eritem, hipotensiune, insuficienta renala sau respiratorie si modificari ale statusului mental.
Socul toxic stafilococic apare mai ales la femeile care folosesc tampoane. Se dezvolta la 5 zile de la debutul menstruatiei.

Alte situatii clinice in care socul toxic stafilococic a fost raportat cuprind:

• infectiile plagilor chirurgicale
• infectiile postpartum, abcesele profunde
• leziunile cutanate focale sau subcutanate
• empiemul, abcesele peritonsilare
• sinuzita, osteomielita.

Infectiile tesuturilor moi prin stafilococi de grup A cuprind fasceita necrozanta, miozita sau celulita. Simptomul initial cel mai comun este durerea difuza sau localizata, care este brusca si severa.

Alte manifestari cuprind:

• sindrom similar gripei, febra
• confuzie, infectia tesuturilor moi.

Aproximativ 20% dintre pacientii cu soc toxic streptococic au simptome similare gripei caracterizate de urmatoarele:

• febra, frisoane, mialgii
• greata, varsaturi, diaree.

Alte tipuri de infectii raportate sunt pneumonia, bacteriemia neidentificata, infectia chirurgicala, artrita septica, tromboflebita, meningita, infectia pelvina si endoftalmita.

Au fost asociati socului toxic stafilococic urmatorii factori de risc:

• pacientii cu HIV, Diabet, abuz de alcool si alte boli cronice
• pacientii cu istoric recent de varicela
• pacientii care au folosit antiinflamatorii nesteroidiene.

Examen fizic

Febra este semnul de prezentare cel mai comun, desi pacientii in soc pot prezenta si hipotermie. Socul este aparent la momentul spitalizarii sau in 48 de ore pentru toti pacientii. Pacientii devin sever hipotensivi si nu raspund la administrarea intravenoasa de fluide. Disfunctia renala progreseaza sau persista la toti pacientii, precede socul la multi pacienti si este aparent timpurie. Sindromul de detresa respiratorie acuta apare la 55% dintre pacienti si necesita ventilatie mecanica.

Este obligatorie cautarea sediului infectiei. Plagile chirurgicale trebuie atent examinate chiar daca nu sunt prezente semne de infectie. Examenul vaginal si extragerea tampoanelor sau a altor corpuri straine trebuie efectuat la toate pacientele.

Confuzia este prezenta la 55% dintre pacienti. Poate apare coma si confuzia. Alterarea statusului mental disproportionat fata de gradul hipotensiunii poate apare cu sau fara convulsii. Sechelele neuropsihiatrice persistente manifestate prin pierderi de memorie si a atentiei, au fost raportate.

Aproximativ 50% dintre pacienti sunt normotensivi la prezentare dar devin hipotensivi in 4 ore. 80% dintre pacienti au semne clinice ale infectiei de tesuturi moi (tumefiere localizata, eritem), care progreseaza de obicei la fasceita necrozanta sau miozita.

Aproximativ 20% dintre pacienti au diferite tablouri clinice, incluzind urmatoarele:

• endoftalmita, miozita, perihepatita
• peritonita, miocardita.

Eritemul difuz similar scarlatinei apare la 10% din cazuri.

Manifestarile cutanate ale infectiei streptococice cuprind:

• bulele, eruptia similara febrei scarlet
• petesiile sau eruptiile maculopapulare
• descuamarea
• afectarea mucoaselor: hemoragii conjunctivale, sclerale, hiperemia mucoasei vaginale si orofaringiene, hemoragii petesiale (limba zmeurie) si ulceratii ale mucoaselor in cazuri severe.

Mortalitate si morbiditate

Rata mortalitatii pentru socul toxic streptococic este 30-70%. Morbiditatea este de asemenea mare, mai ales la pacientii care au suferit interventii chirurgicale: fasciotomie, debridare chirurgicala, laparotomie, amputatie sau histerectomie.
Sindromul socului toxic stafilococic apare mai ales la femeile care folosesc tampoane.
Unele studii nu au raportat nici o predilectie pentru o anumita virsta a bolii. Totusi, in alte studii au raportat socul toxic stafilococic a fi mai frecvent la persoanele in virsta cu comorbiditati.

Complicatii

Complicatiile severe prin socul toxic stafilococic cuprind:

• socul hipovolemic prelungit si refractar
• sindromul de detresa respiratorie a adultului
• insuficienta renala acuta reversibila la 70%, ireversibila la 10%
• bacteriemia, dezechilibrul acido-bazic
• aritmia cardiaca, coagulatia diseminata intravasculara cu trombocitopenie.

Diagnostic

Posibilitatea socului toxic stafilococic trebuie considerata la orice pacient care prezinta debut brusc al febrei, hipotensiune si semne sistemice de toxicitate. Sunt necesare cinci categorii de manifestari clinice pentru diagnostic:

• febra
• eruptie
• eritrodermie maculara difuza
• descuamare-apare la 1-2 saptamini dupa debutul bolii, implicind palmele si plantele
• hipotensiunea (TAS sub 90 mm Hg, scadere ortostatica a TAD sub 15 mmHg, sincopa ortostatica si ameteli)
• implicarea a trei sau mai multor din urmatoarele sisteme:

1. gastrointestinal: varsaturi sau diaree la debutul bolii
2. muscular: mialgii severe sau cresterea creatin kinazei de doua ori peste limita
3. membrana mucoasa: eritem vaginal, orofaringian sau conjunctival
4. uree sau creatinina serica de doua ori peste limita superioara a normalului
5. hepatic: bilirubina sau transaminaze de doua ori peste limita superioara a normalului
6. hematologic: trombocite sub 100.000
7. sistem nervos central: dezorientare sau alterarea constientei fara semne de focalizare.

Definitia cazului de soc toxic streptococic

• izolarea S.pyogenes dintr-o zona normal sterila (singe, LCR, fluid pleural) sau nonsterila si hipotensine
• afectare multiorgan, evidentiata de mai mult de doua din urmatoarele:

1. afectare renala: creatinina peste 177 micromol/l adulti sau de doua ori peste limita normala a virstei sau de doua ori peste valoarea normala inferioara la pacientii cu boala renala
2. coagulopatie: trombocite sub valoarea normala sau coagulare diseminata intravasculara
3. afectare pulmonara: sindrom de detresa respiratorie
4. afectare hepatica: transaminaze crescute sau bilirubina totala de doua ori peste limita normala a virstei sau de doua ori peste valoarea normala inferioara la pacientii cu boala cronica hepatica
5. eruptie maculara eritrodermica generalizata
6. necroza tesutuirlor moi (infectie necrotizanta, miozita necrotizanta sau gangrena).

Studii de laborator

• leucocitoza cu deviatie la stinga a PMN
• leucocitoza usoara cu neutrofile imature semnificative pe frotiu
• mioglobinurie si hemoglobinurie prezente
• piurie sterila
• timp de protrombina si timpul tromboplastinei activate partial prelungite
• creatinina serica frecvent crescuta, precedind dezvoltarea hipotensiunii la 50% din cazuri
• hipoglicemie, uree serica crescuta
• proteine serice si albumina scazute
• transaminaze crescute, bilirubina si creatin fosfokinaza crescute
• in miozita sau fasceita necrozanta, concentratie crescuta a creatin kinazei serice.

Hemoculturile

• hemoculturi pozitive pentru bacterii la 60% din cazurile de boala asociate cu streptococi grup A
• comparate cu socul toxic stafilococic, hemoculturile sunt rar pozitive pentru stafilococi.

Coloratia Gram si culturile

• S.aureus – identificat prin coloratia Gram si cultura dintr-un sediu bine definit de infectie (abces, plaga infectata)
• in cazurile asociate menstruatiei, pina la 90% dintre paciente demonstreaza organismul in culturile din cervix si vagin, in absenta infectiei clinice
• bacteriemia cu S.aureus – neobisnuita la pacientii cu sindrom de soc toxic.

Anomalii frecvente ale testelor de laborator la pacientii cu soc toxic streptococic:

• hipoalbuminemie 85%
• hipocalcemie 79%
• transaminaze hepatice crescute 63%
• timp de protrombina si al tromboplastinei activate partial crescute 70%
• nivel ridicat al creatinei 40%.

Studii imagistice

Radiografia toracica:
Pacientii care dezvolta disfunctie multiorgan vor avea infiltrate bilaterale pulmonare asociate sindromului de detresa respiratorie acuta.

Tratament

Sindromul socului toxic are un debut rapid, dramatic si fulminant. Recunoasterea rapida a socului este importanta pentru initierea tratamentului adecvat si prompt. S.pyogenes continua sa fie susceptibil la antibioticele beta-lactam. Desi foarte eficienta in tratarea faringitei si a altor infectii superificiale, infectiile agresive cu streptococi nu raspund bine la penicilina si continua sa fie asociate cu mortalitate crescuta.

Principiile tratamentului socului septic trebuie instituite cit mai curind posibil. Acestea cuprind:

• recunoasterea precoce
• terapie antibiotica precoce si adecvata
• controlul sursei infectiei si debridarea timpurie a plagilor infectate/necrotice
• resuscitare hemodinamica precoce
• corticoterapie
• drotrecogin alfa in 24 de ore de la debutul primei disfunctii de organ
• control glicemic, glucoza sub 180 mg/dl.

Terapie antibiotica recomandata

• pentru pacientii cu soc toxic streptococic, se recomanda administrarea clindamicinei, unii medici recomanda asocierea cu penicilina G
• deoarece diferentierea clinica a etiologiei streptococice sau stafilococice a socului este dificila, penicilina intravenoasa trebuie de asemenea administrata alaturi de un antibiotic beta-lactamaza rezistent, pina se confirma diagnosticul bacteriologic prin cultura; alternativ se poate folosi o cefalosporina de prima generatie sau vancomicina.

Sindromul socului toxic stafilococic

Se folosesc doze mari de antibiotic antistafilococic beta-lactamaz-rezistent, care trebuie administrat intravenos pacientului. Antibioticele indicate sunt nafcilina sau oxacilina si o cefalosporina de generatia I. Vancomicina poate fi folosita la persoanele alergice la penicilina. Acesti agenti cresc TSST-1 in cultura posibil prin liza celulara. De aceea, poate fi folosita in combinatie clindamicina pentru primele zile pentru reducerea sintezei de TSST-1. Tratamentul trebuie continuat 10-14 zile in absenta unei complicatii.

Administrarea de fluide

Socul toxic determina hipotensiune severa si permeabilitate capilara difuza, de aceea sunt necesare cantitati masive de fluide intravenoase. Pacientii pot necesita monitorizare venoasa centrala sau cateterizarea inimii drepte pentru a ghida rehidratarea.
Presiunea sangvina a pacientului se poate imbunatati doar prin administrarea fluidelor, altfel sunt necesare vasopresoare (dopamina) sau chiar agenti mai potenti vasoconstrictori (norepinefrina). Norepinefrina cu sau fara dobutamina poate fi mai eficienta decit dopamina in doza mare sau epinefrina pentru a prezerva perfuzia splanhica.
Pacientii cu soc vor necesita masuri de sustinere a functiilor vitale, incluzind intubatia si ventilatia mecanica, dializa la cei care au dezvoltat insuficienta renala si suport nutritional adecvat.

Alte masuri terapeutice

Imunoglobulina intravenoasa:
Citeva studii raporteaza rate de mortalitate scazute pentru pacientii cu soc toxic streptococic tratati cu imunoglobuline intravenos. In alte rapoarte o singura doza de imunoglobulina IVIG genereaza un raspuns protector de anticorpi la TSST, in socul stafilococi care se mentine o saptamina.
Mecanismul responsabil pentru eficacitatea terapiei cu gamma globulina poate fi neutralizarea toxinelor circulante, reglarea productiei de TNF-alfa prin inhibarea activarii monocitelor sau a limfocitelor T sau inhibitia altor factori de virulenta streptococici. Contraindicatiile cuprind istoric de anafilaxie la imunoglobuline in antecedente, deficit de imunoglobulina A si anticorpi anti-imunoglobuline A circulante.
Oxigenul hiperbaric a fost utilizat anecdotic la citiva pacienti.
Corticoterapia in doze mari nu s-a dovedit eficienta. Doza steroidica de soc (hidrocortizon 50 mg intravenos la fiecare 6 ore) trebuie luata in considerare la pacientii cu soc refractar in ciuda terapiei antimicrobiene si a controlului sursei infectiei.
In ultimii ani se continua cercetarile pentru a dezvolta fie anticorpi monoclonali impotriva TSST-1 sau alte peptide pentru a bloca capacitatea toxinelor bacteriene de a activa limfocitele T, blocind astfel si cascada toxica.

Terapia chirurgicala:
Explorarea prompta, agresiva si debridarea pacientului suspectat a avea infectie profunda cu piogeni constituie o urgenta chirurgicala. Explorarea chirurgicala printr-o incizie mica cu vizualizarea muschiului si a fasciei poate diagnostica devreme si definitiv fasceita necrozanta. Infectia este mult mai extinsa decit este aparent prin examenul extern. Debridarea chirurgicala a tesutului infectat este extrem de importanta si necesita adesea re-explorare pentru a asigura rezectia adecvata.

Profilaxie

Pacientii care se recupereaza dupa socul toxic sunt la risc de episoade recurente. Se va recomanda terapie preventiva (intreruperea folosirii tamponului, administrarea antibioticelor antistafilococice) inainte si in timpul fiecarei menstruatii pentru citeva luni. Se va face chimioprofilaxia contactilor pacientilor cu soc toxic stafilococic. Acestia au un risc crescut de a dezvolta socul fata de populatia generala. Se recomanda tratament cu cefalosporine 10 zile.