Sindromul Shwachman-Diamond

Sindromul Shwachman-Diamond este o boală ereditară rară care determină afectarea a multiple organe și sisteme, în principal măduva osoasă, pancreasul și sistemul osos. Se datorează unei mutații apărute la nivelul unei gene de pe cromozomul 7. Această afecțiune se transmite autozomal recesiv, însemnând că unele persoane pot purta gena fără a face boala și să o transmită la urmași.

Principalele manifestări ale sindromului Swachman-Diamond sunt:

• Disfuncție a pancreasului exocrin (care secretă în mod normal enzime digestive), din care rezultă malnutriție și întârzierea creșterii
• Citopenii pe mai multe linii (scăderea numărului de celule circulante din sânge, cum ar fi neutropenia, trombocitopenia sau anemia), care pot da infecții repetate sau severe, învinețire, sângerări ușoare
• Deformări ale genunchilor, șoldului sau degetelor

Diagnosticul sindromului Shwachan-Diamond implică dovedirea insuficienței pancreatice și a pluricitopeniilor prin investigații de laborator. Neutropenia (numărul scăzut de neutrofile din sânge) este o caracteristică comună, prezentă înainte de stabilirea diagnosticului. Determinarea mutației care cauzează boala confirmă diagnosticul.

Nu există tratament curativ pentru sindromul Shwachman-Diamond. Terapiile simptomatice includ enzime pancreatice și vitamine, transfuzii de sânge și administrarea de substanțe care stimulează producția de celule sangvine. (1, 2)

Cauze și factori de risc

Sindromul Shawchman-Diamond apare din cauza unei mutații la nivelul genei SBDS, situată pe cromozomul 7. Aceasta codifică fabricarea unei proteine cu roluri încă necunoscute, în ciuda prezenței sale în numeroase tipuri celulare din organism. Se suspectează că proteina SBDS participă la procesarea ARN-ului (o altă formă de stocare a informației genetice) și la construirea de ribozomi (organite intracelulare ce produc proteine). Deși s-a descoperit gena responsabilă și este bănuit efectul mutației la nivel molecular, nu se cunosc nici motivele pentru apariția acestei anomalii, nici corelația dintre defectul molecular și prezentarea clinică. În circa 10% dintre cazuri, nu se descoperă o mutație la nivelul henei SBDS, și cauza bolii nu este elucidată.

Sindromul Shwachman-Diamond este transmis într-o manieră autozomal recesivă. Fiecare celulă umană conține 22 de perechi de cromozomi autozomali (în total 44) și 2 cromozomi sexuali (XX sau XY). Celulele sexuale conțin jumătate din aceste informații genetice (22 X sau Y), astfel încât să formeze împreună setul complet de cromozomi, atunci când se unesc să formeze embrionul. Pe fiecare dintre perechile de cromozomi, se găsește câte o copie a acelorași gene; de exemplu, pe fiecare dintre cei doi cromozomi cu numărul 7 se găsește gena SBDS. Transmiterea recesivă înseamnă că:

• Atunci când o singură genă poartă mutația și una este normală, boala nu se manifestă
• Persoanele care au mutația pe o singură genă o pot transmite mai departe urmașilor sau nu
• Boala apare când sunt moștenite două gene ce poartă mutația (una maternă și una paternă)
• O persoană bolnavă va transmite cu siguranță gena defectuoasă la urmași (1)

Semne și simptome

Pacienții cu sindrom Shwacham-Diamond pot prezenta:

• Cașexie – stare generală proastă, în care pacientul are aspect bolnav, culoare cenușie a tegumentelor, deshidratat, insuficient hrănit, datorată în acest caz malnutriției
• Stagnare a creșterii în greutate și înălțime
• Steatoree - scaune moi, cu miros foarte neplăcut și conținut mare de grăsimi (datorate insuficientei absorbții a grăsimilor din alimentație)
• Hepatomegalie
• Clinodactilie (deviere laterală a ultimei articulații a degetului mic), sindactilie (fuzionarea degetelor), metatarsiene supranumerare
• Proeminența genunchilor și a coatelor spre interior, cu devierea segmentelor inferioare spre exterior (genu și cubitus valgus)
• Coxa vara (deviere a capului femural, cu scurtare a membrului și rotație spre interior)
• Displazie dentară – pierdere de suprafață dentară, carii frecvente
• Ulcerații orale
• Manifestări cutaneo-mucoase: eczemă, ihtioză, peteșii, învinețire, sângerări facile
• Infecții recurente (2, 3)

Diagnostic

Clinic

Sindromul Shwachman-Diamond are o mare variabilitate în ceea ce privește forma de prezentare clinică, evoluția și prognosticul. Acest lucru este valabil inclusiv între membrii aceleiași familii.

Sindromul Shwachman-Diamond este foarte rar prezent imediat din perioada neonatală, dar au fost raportate cazuri cu manifestări grave cum ar fi insuficiența medulară severă, infecțiile amenințătoare de viață sau detresa respiratorie datorată distrofiei cutiei toracice.
Cel mai frecvent, însă, acest sindrom se manifestă în primele luni de viață, când se remarcă efectele insuficienței pancreasului exocrin: apar steatoreea și stagnarea creșterii. Uneori, sindromul Shwachman-Diamond se asociază cu anusul imperforat sau boala Hirschprung, care pot preta la confuzii sau întârzierea diagnosticului (din cauza constipației asociate).

Deformările osoase pot fi evidente de la naștere sau pot apărea ulterior, dar par a fi prezente la toți pacienții cu mutația SBDS, cu severitate și evoluție variabilă. Pe lângă malformațiile clasice, pot fi prezente anomalii la nivelul cutiei toracice sau a articulațiilor și osteopenie generalizată.

Citopeniile pe mai multe linii sunt frecvente și cauzează infecțiile recurente și uneori severe. Deseori apar:

• Infecții bacteriene ale tractului respirator superior
• Pneumonii
• Otită medie
• Sinuzită
• Infecții cutanate de etiologie fungică

Pacienții cu sindrom Shwachman-Diamond au un risc crescut (cu 15-25% mai mult) de a dezvolta leucemii, în special leucemie acută mieloidă. Nu există vreo corelație cu alte malignități.

Afectarea cavității orale este frecventă, atât prin defecte ale smalțului, cât și prin eroziuni, ulcere recurente ale mucoasei sau stomatită aftoasă.

Tulburarea dezvoltării psihomotorii ușoară-moderată este observată la circa 15% dintre acești pacienți. (2, 3)

Paraclinic

Sindromul Shwachman-Diamond poate fi diagnosticat pe baza descoperirilor de laborator care urmăresc obiectivarea disfuncției pancreatice și a insuficienței medulare.

Insuficiența pancreasului exocrin poate fi demonstrată prin:

• Nivele serice scăzute ale enzimelor pancreatice izoamilază și tripsinogen (mai specific peste vârsta de 3 ani)
• Deficiența enzimelor pancreatice, după stimularea cu secretină sau colecistokinină administrate intravenos
• Testul grăsimilor din materiile fecale, realizat prin colectarea pe 72 de ore + imagistică pancreatică modificată (pancreas de dimensiuni reduse pe ecografie sau CT și infiltrate grăsoase, pe RMN)

Disfuncțiile hematologice (decelate prin hemoleucogramă) pot fi:

• Neutropenie – este prezentă la aproape toți pacienții cu acest sindrom și în majoritatea cazurilor este primul semn de prezentare; valori ale neutrofilelor < 1.5000/ mm3, la 3 măsurături realizate pe parcursul a 3 luni
• Trombocitopenie – trombocite < 150.000/ mm3
• Anemie
• Pancitopenie (scădere sub normal a celulelor sangvine pe cel puțin 3 linii)

Examinarea măduvei osoase poate releva:

• Hipocelularitate și infiltrate grăsoase, sugerând afectarea hematopoiezei și insuficiență medulară
• Oprirea maturației pe una sau mai multe linii celulare
• Mielodisplazie și anemie aplastică

Testele genetice (analiza țintită a mutației și/ sau analiza secvențială a ADN) demonstrează anomalia de la nivelul genei SBDS, la 76-90% dintre pacienți. Aceste teste pot fi utilizate și pentru evaluarea statusului de purtător, atunci când boala este cunoscută în familie. (2, 3)

Diagnosticul prenatal

Fiind o afecțiune foarte rară, nu se realizează diagnosticul de rutină al sindromului Shwachman-Diamond. Analizele genetice pot fi realizate pe mostre ale țesutului fetal obținute prin biopsia de vilozități coriale sau amniocenteză, atunci când boala este cunoscută în familie. Sfatul genetic implică explicarea afecțiunii și a riscurilor asociate cu o boală autozomal recesivă. Părinții cu risc cunoscut sunt cuplurile în care fie este prezentă boala, fie unul sau ambii parteneri cunosc prezența mutației. Riscurile sunt:

• Atunci când s-a născut un copil cu această boală, din părinți aparent sănătoși (purtători), riscul ca următorul să fie afectat este de 25%.
• Când un părinte este bolnav și celălalt complet sănătos, mutația va fi transmisă mai departe la toți copiii, fără a face boala.
• Când un părinte este sănătos și celălalt este purtător al mutației, există o șansă de 25% ca gena să fie transmisă, dar nu apare boala.
• Când un părinte este bolnav și celălalt este purtător al mutației, riscul de a transmite boala este de 75%. (2)

Tratament

Fiind o afecțiune genetică, nu există tratament curativ pentru sindromul Shwachman-Diamond. Totuși, managementul bolii implică tratarea simptomelor și a mecanismului patogen subiacent.  

Tratamentul insuficienței pancreatice:

• Suplimentarea cu enzime pancreatice
• Suplimentarea cu vitamine liposolubile (A, D, E, K)
• Dietă săracă în grăsimi

Necesitatea acestor supllimente poate să scadă odată cu vârsta. Aceasta ameliorează steatoreea și malnutriția, dar afectează destul de puțin creșterea armonioasă – circa 50% dintre acești copii vor avea greutatea și înălțimea sub normalul vârstei. Tratamentul cu hormon de creștere s-a dovedit o strategie lipsită de succes, pe termen lung.

Tratamentul insuficienței medulare și în special cel al neutropeniei este dificil, cu rezultate terapeutice modeste. Se poate opta pentru:

• Transfuzii de sânge, pentru pacienții cu anemie sau trombocitopenie simptomatică
• Administrarea de eritropoietină, pentru a stimula producția de globule roșii
• Tratamentul cu factori de stimulatore a coloniilor de granulocite (factori mieloizi de creștere, CFS-G) și profilaxia infecțiilor cu antibiotice, în cazul neutropeniei severe
• Transplantul de măduvă osoasă poate fi indicat pentru pancitopenia severă sau malignitățile medulare

Tratamentul malformațiilor scheletice se realizează ortopedic, prin metode conservatoare sau chirurgie, în funcție de severitatea defectului. (2, 3)

Concluzii

• Sindromul Shwachman-Diamond este o afecțiune genetică rară și insuficient înțeleasă.
• Se transmite autozomal recesiv și afectează în principal măduva osoalsă, scheletul și pancreasul.
• Formele de manifestare sunt foarte variate între pacienți, la fel și prognosticul. În general, pacienții depășesc vârsta de 35 de ani.
• Tratamentul sindromului Shwachman-Diamond este simptomatic. (1, 2)