Sindromul Rett

Sindromul Rett, denumit initial hiperamoniemia cerebroatrofica este o tulburare de neurodezvoltare a materiei cenusii a creierului, care afecteaza aproape exclusiv femeile dar a fost descoperita si la pacientii barbati.

Conditia a fost raportata prima data de un neurolog pediatru austriac. Inainte de descoperirea sindromului Rett, pacientii erau diagnosticati gresit. Mutatia specifica a genei metil-CpG binding protein-2 (MECP2) a fost identificata abia in 1999. (2)

Caracteristicele clinice cuprind: miini si picioare mici si o decelerare a ratei de crestere a capului, chiar microcefalie la unii pacienti. Miscarile stereotipice repetate ale miinilor au fost de asemenea raportate. Persoanele afectate sunt predispuse la tulburari gastrointestinale si aproape 80% au convulsii. 50% dintre indivizi nu merg si majoritatea nu au aptitudini verbale. Scolioza, insuficienta dezvoltare si constipatia sunt foarte frecvente si pot fi problematice. Semnele acestei conditii sunt cel mai adesea confundate cu sindromul Angelman, paralizia cerebrala si autismul. (1) (3)

Conditia este incadrata la tulburarile de neurodezvoltare, alaturi de autism si tulburarea dezintegrativa a copilariei. Unii medici considera ca este incadrata gresit, deoarece este similara grupului de tulburari non-autiste cum este sindromul X fragil, scleroza tuberoasa sau sindromul Down in care se observa caracteristicele autistice. (1) (2)

Diagnosticul se pune daca pacientul intruneste criteriile clinice; testarea genetica moleculara nu pune diagnosticul, desi mutatiile genetice sunt adesea identificate la pacientii care intrunesc criteriile clinice ale diagnosticului. Totusi, pina la 20% dintre femeile care intrunesc criteriile clinice pentru sindromul Rett pot sa nu prezinte nici o mutatie identificabila.

Deoarece nu este disponibil nici un tratament curativ, tratamentul este paliativ si de sustinere. Se recomanda un abord multidisciplinar pentru ingrijirea persoanelor cu sindrom Rett. (3)

Mecanism fiziopatologic

Sindromul Rett este o conditie genetica mai mult a opririi dezvoltarii neurologice decit un proces progresiv. Gena pentru sindromul Rett este localizata pe cromozomul X. Femeile cu o gena mutanta MECP2 vor supravietui mai mult datorita activarii unui cromozom X aleatorie in fiecare celula. Simptomele si severitatea pot depinde de procentul de gene mutante activate si de tipul de mutatie. S-au descoperit multiple mutatii in cele 3 regiuni de codare ale genei, majoritatea determinind proteine nonsens. Proteina MECP2 poate actiona ca un represor sau activator transcriptional in functie de gena tinta cu care se asociaza. (3) (4)

Deficitele pontine noradrenergice

Nivelul cerebral de noradrenalina este scazut la persoanele cu sindrom Rett. Mutatiile genetice modifica proprietatile celulelor din locus coeruleus, sursa exclusiva de inervatie adrenergica a cortexului cerebral si a hipocampusului. Aceste modificari cuprind hiperexcitabilitate si scaderea functionarii inervatiei noradrenergice. Mai mult, a fost detectata o reducere a nivelului de tirozin hidroxilaza, enzima care controleaza sinteza catecolaminelor. (5)
Creierul pacientilor afectati prezinta scaderea arborizatiilor dendritice in locus coeruleus. Totusi aceste celule nu mor, ci mai degraba isi pierd fenotipul matur, deoarece nu au fost detectati neuroni apoptotici in punte. Cercetatorii au tras concluzia ca: deoarece acesti neuroni sunt o sursa esentiala de noradrenalina a creierului si sunt implicati in reglarea diverselor functii alterate de sindromul Rett, cum este respiratia si cognitia, locus coeruleus este zona critica in care pierderea MECP2 determina disfunctia creierului. Astfel reinstaurarea functiei locus coeruleus poate ave o valoare terapeutica in tratament. (5) (4)

Tulburarile dopaminergice ale creierului mijlociu

Majoritatea dopaminei din creier este sintetizata de nucleii localizati in mezencefal. Substanta nigra, zona ventrala tegmentala si cimpul retrobulbar contin neuroni dopaminergici care exprima tirozin hidroxilaza. Afectarea caii nigrostriate determina boala Parkinson si alte simptome similare sindromului Rett. (6)

Cauze si factori de risc

Mutatiile care determina sindromul Rett sunt toate sporadice. In familiile care au o fata cu sindrom Rett, riscul de a avea o a doua fata cu acelasi sindrom este sub 0,4%. totusi, recurentele in unele familii pot apare prin mecanisme cum sunt mozaicismele germline. (3)

Semne si simptome

Epidemiologie

Au fost raportate incidente ale sindromului de pina la 1 caz la 10.000 de nou-nascuti feminini. Variatiile incidentei se pot datora in parte variantelor atipice ale sindromului Rett. Aceste forme atipice cuprind sindromul Rett congenital, formele usoare cu debut tardiv al regresiei si variantele cu pastrarea vorbirii.
Majoritatea pacientilor sunt femei deoarece boala este X linkata. Multi fetusi masculini cu acest sindrom mor in utero.
Afectiunea devine clinic evidenta la virsta de 2-4 ani, totusi stoparea neurodezvoltarii incepe probabil la virsta de 6-18 luni sau mai devreme. (1) (2)

Istoric medical

Evolutia sindromului este impartita in citeva stadii clinice:

Stadiul I - stoparea dezvoltarii la copiii intre 6-18 luni:

- parintii pot raporta intirziere a dezvoltarii motorii severa, dezinteres pentru jocuri si pierderea contactului vizual
- hipotonie, miscari stereotipe ale miinilor
- copiii sunt placizi si calmi comparati cu cei sanatosi
- simptomele initiale sunt adesea vagi si nespecifice
- pot apare respiratia apneica si hiperventilatia.

Stadiul II - deteriorarea rapida sau regresia la copiii intre 1-4 ani:

- deteriorarea poate fi rapida
- uneori parintii pot raporta date specifice din care copiii lor nu au mai fost sanatosi
- in alte cazuri deteriorarea poate fi lenta la debut
- acest stadiu poate dura saptamini sau luni si poate fi caracterizat de comportament autistic, cum este pierderea interactiunii sociale si a aptitudinilor comunicative, pierderea limbajului oral si a folosirii intentionate a degetelor si miinii
- parintii pot observa miscari stereotipe ale miinilor in starea de veghe (spalarea miinilor, dusul miinii la gura, batutul din palme)
- se pot raporta episoade de neregularitati ale respiratiei cum este hiperventilatia si tinutul respiratiei
- convulsii, tulburari ale somnului, strabism intermitent, iritabilitate. (5) (7)

Stadiul III - pseudostationar la copiii intre 2-10 ani:

- oarecare ameliorare a comportamentului, a folosirii miinilor si a aptitudinilor comunicative
- pacientii pot stabili un contact vizual bun si isi pot face cunoscuta intentia prin aptitudinile comunicative ramase
- in ciuda ameliorarii, afectarea mintala si stereotipiile miinilor continua
- se pot raporta rigiditatea, bruxismul si miscarile involuntare ale limbii
- disfunctie motorie si convulsii
- episoade de hiperventilatie sau tinerea respiratiei
- desi copilul are un apetit normal, cistigul in greutate este sarac
- alimentatia poate deveni mai dificila iar aproape toti indivizii cu sindrom Rett au un grad de disfunctie motorie orala. (5) (7)

Stadiul IV - deteriorarea motorie tardiva la copiii peste 10 ani:

- nu apare deteriorarea aditionala a aptitudinilor cognitive, de comunicare sau ale miinii, totusi problemele motorii se agraveaza
- distonie, hipertonie si simptome Parkinson (bradikinezie, rigiditate, retropulsie)
- unii pacienti nu mai merg
- frecventa convulsiilor poate fi redusa.

Mortalitate si morbiditate

Cei mai multi pacienti cu sindrom Rett supravietuiesc pina la 50-60 de ani, adesea cu dizabilitati severe. Rata de supravietuire scade la persoanele peste 10 ani; supravietuirea la 35 de ani este de 70%. Decesul poate fi brusc si uneori secundar pneumoniei. Factorii de risc cuprind convulsiile, pierderea motilitatii si dificultatile deglutitiei. Speranta de viata este mai lunga la pacientii cu sindrom Rett decit la alti indivizi cu retard mintal sever, care este asociata cu supravietuire de doar 27%. (4) (3)

Diagnostic

Femeile care intrunesc criteriile diagnostice clinice trebuie testate genetic.
Pacientii pozitivi pentru gena mutanta MECP2 nu mai necesita alte teste diagnostice. Cei la care nu se gaseste nici o mutatie trebuie testati in continuare pentru lactatul seric, amoniac, piruvat si acizi amino cit si pentru acizii organici din urina. Se vor efectua si studii cromozomiale, incluzind testarea specifica pentru sindromul Angelman (cromozomul 15). Rar, pot fi utile testele urinare pentru uroporfinogen pentru a exclude porfiria intermitenta. (7) (6)
Mutatiile genei MECP2 au fost identificate la un spectru larg de fenotipuri clinice, incluzind fete cu sindromul Rett clasic, fetele cu variante ale sindromului, cele cu autism, femeile sanatoase purtatoare, barbatii cu encefalopatii infantile severe, barbatii cu sindrom Rett clasic si cei cu probleme neurologice X-linkate. (3) (5)

Studii imagistice

RMN-ul poate include sau exclude alte cauze ale simptomatologiei pacientului. Desi sindromul este asociat cu o diminuare semnificativa a cortexului cerebral, atrofia cerebrala si o greutate a creierului la 70-90% din normal, aceste elemente nu sunt specifice pentru diagnostic.
Pot fi observate si modificari ale tractelor corticospinale cu glioza si mielina redusa. (5)
Electrocardiografia:
- unda T inversata si interval QT prelungit
- tulburari de ritm cardiac
- anomaliile cardiace se pot agrava in stadiile avansate.
Electroencefalograma:
- sunt frecvente rezultatele anormale
- convulsiile sunt raportate la 60-90% dintre pacienti
- diferentierea de sindromul Landau-Kleffner trebuie facuta clinic si in functie de raspunsul la terapie
- pacientii au anomalii epileptiforme legate de virsta cu cea mai mare frecventa in stadiul clinic III. (4)
Testarea neurofiziologica:
- raspunsul auditiv stimulat cerebral demonstreaza un auz normal cu timp de conducere intirziat
- raspunsurile somatosenzitive evocate demonstreaza anomalii de conducere ale maduvei spinarii si cerebrale
- studiile electromiografice sunt normale.
Electroretinografia:
- electroretinografia alaturi de EEG si de declinul continuu a copiilor cu lipofuscinoza neuronala infantila ajuta la diferentierea sindromului Rett de lipofuscinoza
- ambele conditii pot determina regresie rapida a dezvoltarii psihomotorii si dezvoltarea stereotipiilor miinii si a degetelor intre 1-2 ani.
Inregistrarea poligrafica respiratorie:
- demonstreaza o respiratie dezorganizata caracterizata de apnee si hiperventilatie si desaturare semnificativa a oxigenului, cu cianoza clinica
- respiratia este normala in timpul somnului
- durata totala a somnului este redusa
- treziri nocturne frecvente cu episoade de ris
- episoade de plins nocturne. (6) (7)
Testarea psihometrica:
- indica retard mintal profund
- simptomatologia autistica este evaluata de teste speciale.

Examen histopatologic

Caracteristicele morfologice cuprind: greutate redusa cerebrala, reducerea volumului cortexului frontal si caudat, reducerea dimensiunii neuronale si a arborizatiilor dendritice in anumite zone cu pastrarea cortexului vizual si greutati mici ale organelor invers fata de inaltime si greutatea corpului. (3)
Modificarile neurochimice cuprind:
- nivele reduse de catecolamine in substanta nigra
- receptori redusi pentru dopamina in nucleul caudat
- colin acetiltransferaza redusa in hipocampus, caudat si talamus
- vezicule si transportatori ai acetilcolinei redusi in putamen si talamus
- receptori redusi pentru benzodiazepina in cortexul frontal si temporal
- beta-endorfine reduse in talamus si cerebel si crescute si LCR
- glutamat crescut in LCR
- melanina redusa in substanta nigra
- nivele scazute ale substantei P in LCR. (3) (5)

Criterii diagnostice

Criterii necesare:
- perioada prenatala si perinatala aparent normala
- dezvoltare aparent normala cel putin in primele 5 luni de viata
- circumferinta normala a capului la nastere
- incetinirea dezvoltarii capului intre 3 luni si 3 ani
- pierderea aptitudinilor dobindite motorii, verbale
- deficit mintal evident
- stereotipii ale miinii intense si repetate
- anomalii ale echilibrului la fetele ambulante, apraxie, dispraxie
- tentativa de diagnostic pina la virsta de 2-5 ani.
Criterii de sustinere:
- disfunctii respiratorii: apnee, hiperventilatie intermitenta, expulzie fortata a aerului sau salivei
- balonare sau inghitire marcata a aerului
- anomalii EEG, epilepsie, semne spastice, atrofii musculare, distonie
- tulburari vasomotorii periferice
- scolioza neurogenica
- picioare mici si reci hipotrofice.
Criterii de excludere:
- organomegalie sau alte semne ale bolilor de depozitare
- retinopatie sau atrofie optica
- microcefalie la nastere
- existenta unei conditii neurodegenerative sau metabolice
- afectare neurologica dobindita secundara unor infectii, traumatisme cefalice sau ingestie de toxine
- semne de retard de crestere intrauterina. (4) (2) (7)

Tratament

Terapia medicala incearca sa maximizeze abilitatile pacientilor cu sindrom Rett. Daca se observa activitate convulsiva se va monitoriza video-EEG pentru a identifica convulsiile epileptice si tratamentul indicat. Medicamentele variaza de la antiepileptice deja clasice (carbamazepina, acidul valproic) pina la agenti mai noi (topiramat, lamotrigina), o dieta cetogena si stimularea nervului vagal. (1)

Stimularea vagala este in general sigura si bine tolerata, cu putine complicatii chirurgicale si capacitate imbunatatita de a participa la activitati. Daca sunt controlate convulsiile se va considera adaugarea abordului Snoezelen multisensorial cu sau fara hidroterapie. (1) (2)

Agitatia si tipetele, probabil incercari de a comunica, sunt adesea stresante pentru familie. Daca nu se gaseste un motiv clinic pentru agitatie, tratamentul poate cuprinde baile calde, masajul, muzica sau un mediu mai putin stimulant.

Tulburarile de somn pot fi tratate cu agonisti ai receptorului nonbenzodiazepinic (zaleplon, zolpidem), fara a afecta functia in timpul zilei. Alte aborduri cuprind folosirea melatoninei si tehnicile comportamentale. (3)

Constipatia este frecventa la acesti pacienti. Se recomanda aport de lichide adecvat, fibre alimentare si exercitiul fizic. Pot fi necesare laxativele. Se vor evita clismele si supozitoarele folosite frecvent. Uleiul mineral folosit pentru timp indelungat interfera cu absorbtia unor vitamine liposolubile. Se poate folosi regulat laptele de magneziu.

Osteopenia cu posibile fracturi poate fi minimizata prin terapie fizica, alimentatie corecta si supraveghere atenta. (1)

Tratament chirurgical

Daca pacientul nu poate tolera aportul oral alimentar se va insera o sonda de gastrostomie pentru a minimaliza riscul de aspiratie sau pneumonii recurente. Multe fete cu sindrom Rett pot prezenta insuficienta semnificativa staturo-ponderala, in ciuda aportului caloric optim. Scolioza adesea nu raspunde la orteze. Se va considera chirurgia. (3) (1)

Prognostic

Dintre pacientii cu sindrom Rett, aproape 60% isi pot mentine capacitatile de a ambula; restul isi pierd ambulatia sau nu merg niciodata datorita atrofiei, distoniei si a scoliozei. Virsta medie de supravietuire este de 24 de ani. In cele mai multe cazuri decesul este brusc si neasteptat. (5)