Sindromul Prader-Willi

Sindromul Prader-Willi este o afecțiune genetică determinată de disfuncționalitatea unor gene de pe cromozomul 15. Cel mai frecvent, lipsește o porțiune a cromozomului 15 moștenit de pe linia paternă. Cromozomii sunt modalitatea de condensare și aranjare a materialului genetic (ADN) în interiorul celulei. Fiecare persoană are în toate celulele sale, cu excepția celulelor reproducătoare, 46 de cromozomi: 44 de cromozomi autosomali (câte 22 de la fiecare părinte) și 2 cromozomi sexuali (XX sau XY). Deoarece codul genetic codifică molecule cu funcții specifice, absența unui grup de gene active va altera funcționalitatea organismului.

Manifestările clinice tipice sindromului Prader-Willi sunt suptul dificil și hipotonia (relaxarea exagerată a mușchilor) în perioada de sugar, iar în copilărie se instaurează hiperfagia (apetitul exagerat), obezitatea, anomalii ale somnului. Sindromul asociază un intelect subnormal și tulburări de personalitate – încăpățânare, furie, comportament reptetitiv compulsiv. Aspectul acestor pacienți este tipic: frunte îngustă cu gură mică, de formă triunghiulară și ochi migdalați.

Sindromul Prader-Willi nu poate fi vindecat. Managementul acestei afecțiuni se realizează toată viața și include sportul, dieta, terapia comportamentală. La acestea se poate adăuga administrarea de hormoni sexuali și hormon de creștere.

Obezitatea și complicațiile sale reprezintă principala cauză de deces la persoanele cu sindrom Prader-Willi. [1, 2]

Cauze și factori de risc

Sindromul Prader-Willi este consecința unor alterări genetice la nivelul cromozomului 15. Modificările genetice pot fi:
• În circa 70% dintre cazuri, are loc deleția unor gene aparținând cromozomului 15 de origine paternă. Genele similare din ADN-ul de origine maternă sunt inactivate, astfel încât funcțiile acestor gene sunt complet compromise.
• În restul cazurilor, defectul genetic este reprezentat de disomia uniparentală maternă. Acești pacienți moștenesc două copii ale cromozomului 15 de pe linie maternă, iar cromozomul patern, cel cu genele active, este absent.
• Foarte rar, mutații sporadice precum translocațiile pot afecta genele specifice acestui sindrom.

O parte dintre manifestările clinice ale sindromului Prader-Willi se datorează disfuncției genelor reponsabile pentru producerea ARN nuclear mic. Acesta au numeroase funcții, participând inclusiv la producerea de alte tipuri de molecule ARN. Totodată, absența unui grup specific de gene (SNORD116) pare a fi direct legată de apariția semnelor și simptomelor din această afecțiune, deși nu se cunoaște cu precizie în ce mod. Pierderea genei OCA2 este reponsabilă de lipsa pigmentului de la nivelul pielii și al părului, simptom prezent uneori în cadrul sindromului Prader-Willi.

Sindromul Prader-Willi nu se moștenește de la părinți sau generațiile anterioare, decât în mod excepțional (transmiterea unor mutații de tip deleție sau translocație). [2]

Semne și simptome

La vârsta de sugar, sunt sugestive pentru sindromul Prader-Willi următoarele semne și simptome:
• Hipotonie
• Supt dificil
• Plâns stins, lipsit de forță
• Hipoplazie genitală (a clitorisului, a scrotului sau criptorhidie)

În continuare, achizițiile motorii sunt întârziate pentru vârsta copilului, iar hiperfagia și obezitatea încep sa fie manifeste încă din copilăria timpurie.
Copiii și adolescenții cu Prader-Willi au o statură joasă, datorită unei deficiențe în hormonul de creștere. Tulburările de comportament sunt frecvente la această vârstă și pot include: încăpățânare, modificare bruscă a dispoziției, comportament compulsiv.

 

Intelectul acestor pacienți este, de regulă, subnormal. O parte dintre pacienții cu Prader-Willi manifestă comportamente obsesive în privința alimentelor, recurgând și la mâncarea deșeurilor sau a produselor expirate, mâncarea alimentelor congelate; alimentându-se cu o cantitate mare într-o perioadă scurtă, există riscul de înec, dar și cel de dilatație gastrică acută.

Tulburările de somn sunt frecvente și pot include insomnii, somnolență excesivă în timpul zilei și mai grav, apnee de somn.

Majoritatea pacienților cu sindrom Prader-Willi prezintă hipogonadism. La băieți, acesta se manifestă prin hipoplazia scrotului și criptorhidism (80-90%). La fete, labille de dimensiuni reduse sunt frecvent trecute cu vederea la examenul clinic. Aproape toți pacienții cu această afecțiune sunt infertili.

Diagnostic

Clinic

Sindromul Prader Willi are criterii de diagnostic clinic majore, minore și adjuvante.

 

Criterii majore (1 punct fiecare):
• Hipotonie centrală în perioada de sugar
• Dificultate la supt sau întârziere în creștere
• Creșterea accelerată în greutate, la copii de 1-6 ani
• Întârziere în dezvoltarea psiho-motorie sau retard mental
• Hipogonadism
• Facies caracteristic: frunte îngustă, ochi migdalați, brida nasului îngustă, gură mică, cu orientarea inferioară

 

Criterii minore (0,5 puncte fiecare):
• Letargie infantilă/ mișcări reduse ale fătului
• Statură mai joasă decât normalul vârstei, la mijlocul adolescenței
• Esotropie și/ sau miopie
• Hipopigmentare
• Salivă vâscoasă
• Palme și plante de dimensiuni reduse
• Mâini înguste, cu marginea ulnară dreaptă
• Tulburări de somn și/ sau apnee de somn
• Tulburări la articularea cuvintelor
• Ciupirea obsesivă a pielii

 

Criterii adjuvante (nu au niciun punct, dar pot orienta diagnosticul):
• Scădere a reflexului de vomă
• Rezistență crescută la durere
• Termorelgare defectuoasă, osteoporoză, insuficiență adrenală
• Scolioză sau cifoză
• Aptitudine deosebită pentru rezolvarea jocurilor de tip puzzle

Aceste criterii sunt înalt sugestive pentru boală atunci când:
• Sub 3 ani: se obțin minim 5 puncte, dintre care 3 din criteriile majore
• Peste 3 ani: se obțin minim 8 puncte, dintre care 4 din criteriile majore

Pe baza acestor criterii, dezvoltate atunci când testele de genetică moleculară nu era atât de larg disponibilă, s-au formulat o serie de simptome specifice pentru fiecare vârstă, care orientează diagnosticul. Acestea au fost deduse din analiza pacienților cu sindrom Prader-Willi confirmat paraclinic. Atunci când toate simptomele sunt prezente la o anumită vârstă, este justificată testarea moleculară pentru confirmarea diagnosticului.

 

Perioada se sugar:
• Dificultăți la supt
• Hipotonie marcată

 

Perioada de copil mic (2-6 ani):
• Hipotonie
• Întârziere în dezvoltarea fizică și intelectuală

 

Intervalul 6-12 ani:
• Poate persista hipotonia; altfel, este relevată în antecedente
• Obezitate centrală datorată hiperfagiei
• Întârziere în dezvoltarea fizică și intelectuală

 

În perioada pubertății și în viața adultă:
• Obezitate centrală datorată hiperfagiei
• Întârziere intelectuală ușoară-moderată
• Hipogonadism de cauză hipotalamică și/sau tulburări de comportament [3, 4]

Paraclinic

Testele genetice - diagnosticul de certitudine

Analiza cromozomială și FISH
Analiza cromozomilor utilizând hibridizarea fluorescentă in situ este metoda „clasică” și mai larg disponibilă pentru diagnosticul sindromului Prader-Willi. Aceasta nu este foarte sensibilă, detectând 65-75% dintre pacienții cu acest sindrom.
Această tehnică poate fi folosită și pentru diagnosticul prenatal, atunci când o metodă invazivă de screening (amniocenteză, biopsie de vilozități coriale) a sugerat prezența sindromului la făt.  

Metilarea ADN
Analiza tiparului de metilare ADN poate diagnostica în jur de 99% dintre sindroamele Prader-Willi, indiferent de mecanismul de producere a defectului genetic. Această tehnică are, însă, dezavantajul de a nu putea discerne între cele 3 tipuri de sindrom, lucru necesar pentru consilierea genetică și aprecierea severității clinice a afecțiunii.

Evaluarea complicațiilor și co-morbidităților

Este necesară măsurarea periodică a glicemiei și a hemoglobinei glicozilate, pentru a detecta prezența diabetului zaharat de tip 2. Acesta se instaurează, în medie, în jurul vârstei de 20 de ani și afectează un sfert dintre pacienții cu Prader-Willi.

Disfuncția hipotalamică aproape mereu prezentă la acești pacienți impune evaluarea:
• IGF-1 (insulin-like growth factor sau somatomedin C), necesar pentru diagnosticul nanismului
• Hormonilor tiroidieni, a corticosteroizilor și a axului hormonal hipotalamo-hipofizar
• Hormonilor sexuali și a gonadotropilor

O altă co-morbiditate este hipopituitarismul, care necesită realizarea de studii radiologice și endocrinologice.

Evaluarea oftalmologică periodică este necesară, deoarece circa 60-70% dintre pacienții asociază strabism. Miopia este și ea frecventă la acești pacienți, supraadăugând la dificultățile de învățare. [3, 4]

Tratament

Sindromul Prader-Willi nu are tratament curativ. Abordarea terapeutică implică managementul simptomelor specifice vârstei și a complicațiilor acesteia.

 

La sugar, tehnicile și instrumentele speciale pot facilita alimentația corespunzătoare și dezvoltarea staturo-ponderală normală. Fizioterapia specifică poate fi începută încă din această perioadă, pentru a combate hipotonia și a stimula achiziționarea aptitudinilor motorii.

Criptorhidia se rezolvă rar de la sine, necesitând cel mai frecvent o abordare chirurgicală sau hormonală. Aceasta poate recidiva după orhidopexie, fiind necesară verificarea periodică a prezenței testiculelor în scrot.

Dieta și exercițiile fizice sunt principalele măsuri ce trebuiesc luate după 2-4 ani sau oricând debutează alimentarea excesivă. Obezitatea este principala complicație a bolii, cu o mortalitate foarte mare la acești pacienți. În plus, prevenirea obezității pare a reduce și riscul de diabet zaharat de tip 2. Menținerea greutății corporale în limite fiziologice este un deziderat clinic, indiferent de momentul diagnosticului. Pentru a asigura o greutate corespunzătoare și a evalua măsurile luate în acest sens, este necesară calcularea indexului de masă corporală lunar la sugari, de două ori pe an până la vârsta de 10 ani și apoi anual. Datorită riscului crescut de osteoporoză, poate fi necesară suplimentarea cu calciu și vitamina D.

Tratamentul cu hormon de creștere tratează nanismul, dar mai are drept efect benefic stimularea masei musculare și reducerea țesutului adipos. Efectele acestui tip de tratament sunt benefice până în perioada adultă. Terapia de substituție a hormonilor sexuali determină apariția caracterelor sexuale secundare specifice vârstei. Totuși, utilizarea testosteronului este controversată, datorită efectului pe care acest hormon îl are asupra dispoziției.

Logopedia poate fi necesară pentru mulți copii de vârstă preșcolară. Managementul tulburărilor de comportament se realizează prin terapie behaviorală, iar simptomele obsesiv-compulsive pot fi ameliorate folosind inhibitori ai recaptării de serotonină. Uneori, ciupirea pielii poate lua o formă severă, în special la pacienții obezi. Infectarea regiunii frecvent ciupite se poate complica cu celulită, care necesită tratament antibiotic. [3, 5]

Recomandări

Părinții unui copil cu sindrom Prader-Willi au nevoie de deosebită răbdare și înțelegere. Pentru a minimaliza tulburările de comportament și a stimula dezvoltarea intelectuală, acești copii au nevoie de un mediu stabil, cu o rutină zilnică bine stabilită. Atunci când este necesară abaterea de la programul zilnic, copilul trebuie avertizat cu suficient timp înainte, pentru a se adapta. Este necesară alocarea unui timp suficient pentru îndeplinirea oricărui tip de sarcini; grăbirea unui copil pentru a realiza mai rapid o sarcină nu este indicată, chiar atunci când este vorba despre îndatoriri banale precum îmbrăcatul sau încălțatul.  

Copiii cu sindromul Prader-Willi au obsesia alimentației, lucru care îi face să recurgă la „furarea” alimentelor și, ulterior, să mintă despre acest gest. Pe lângă dietă și exerciții fizice, prevenirea sau tratarea obezității necesită combaterea obiceiului de a lua mâncare pe ascuns. Poate fi necesară încuierea dulapurilor și a frigiderului și un sistem de recompense pentru respectarea dietei. Recompensele vor fi non-alimentare – o oră în plus jucând jocuri, la televizor sau altă activitate plăcută copilului.

Izbucnirile de furie sunt frecvente la acești copii. Odată ce părintele învață să recunoască semnele premonitorii ale unei astfel de crize, poate distrage atenția copilului prin discutarea despre un subiect care îl interesează; poate fi utilă și încurajarea de a respira adânc, și a se liniști. Pe durata crizelor de furie, părinții nu trebuie să-și piardă calmul și să nu cedeze la cererile copilului. [5]