Sindromul POEMS

Sindromul POEMS este o boală rară, multisistemică a sângelui, care afectează mai multe organe și sisteme ale organismului, cauzând și probleme neurologice. Acronimul POEMS provine de la principalele 5 caracteristici ale acestui sindrom și anume: Polineuropatie, Organomegalie, Endocrinopatie, Gamapatie Monoclonală și anomalii ale tegumentelor (S= Skin Changes).

Se consideră că etiopatogenia bolii este dată de o discrazie (defect) a celulelor din plasma sanguină care apare din cauza unor anomalii ale măduvei osoase, ceea ce determină apariția în sânge a unor cantități anormale de proteine sanguine care determină afectarea organelor și sistemelor corpului.

Nu este încă bine înțeleasă legătura dintre mecanismul etiopatogenic care, la ora actuală nu este complet elucidat și tabloul clinic și nici legătura dintre cele 5 simptome și semne caracteristice ale acestei boli. Se consideră că relația dintre ele ar fi dată de anomaliile anumitor citokine și factori de creștere, însă studiile în acest domeniu continuă.

Descrierea acestui sindrom a fost realizată de către Crow în 1956, apoi de către Fukase în 1968, o denumire alternativă a acestei afecțiuni fiind sindromul Crow-Fukase.

Nu există niște criterii clare de diagnostic ale sindromului POEMS, majoritatea autorilor considerând că un pacient se încadrează în diagnosticul acestei afecțiuni dacă prezintă 3 din cele 5 caracteristici prezentate mai sus. Alți autori au subliniat necesitatea existenței a două criterii majore de diagnostic și anume: gamapatia monoclonală și polineuropatia. Criteriile minore de diagnostic sunt: leziuni osoase de tip sclero-atrofic, organomegalie, edeme, edocrinopatie, edem papilar și anomalii tegumentare. Însă, un studiu realizat pe 629 de pacienți a arătat prezența multor forme atipice de sindrom POEMS, prin urmare stricta încadrare a pacientului în aceste criterii ar putea determina erori de diagnostic.

Epidemiologie

Sindromul POEMS este foarte rar, fiind descrise câteva sute de cazuri în lume, până la momentul actual, însă, din cauza numeroaselor erori de diagnostic la pacienții care nu prezintă toate criteriile de încadrare, frecvența în populație a acestei afecțiuni ar putea fi mai crescută.

Morbiditatea asociată cu sindromul POEMS depinde de organele și sistemele afectate, durata medie de supraviețuire a acestor pacienți fiind de 8 ani. Evoluția naturală a simptomelor este de tip cronic, persistent cu perioade de acutizare și stagnare.

Scăderea duratei de supraviețuire este determinată și de anumiți factori de risc precum edemele, revărsatele pleurale, ascita și hipocratismul digital (degete în „băț de tobă” cu falangele distale hipertrofiate, semn care apare în bolile cronice asociate cu hipoxie, cel mai frecvent în bolile pulmonare cronice). Cele mai frecvente cauze de deces printre acești pacienți sunt: insuficiența cardiacă refractară la tratament, insuficiența renală, infecțiile rezistente la antibiotice și denutriția protein-calorică progresivă. Sechelele neurologice, care sunt foarte frecvente în cadrul acestei boli determină imobilizarea la pat aproximativ 50% dintre pacienți.

Cauze mai rare de deces sunt reprezentate de escare suprainfectate, cauzate de decubitului prelungit, tromboze venoase profunde care determină trombembolism pulmonar, cauzat tot de imobilizarea la pat a pacientului, organomegaliile și endocrinopatiile.

Cele mai multe cazuri s-au raportat în țările asiatice, în special în Japonia, boala fiind mai frecventă la bărbați decât la femei, într-un raport de 2,5:1.

Debutul sindromului POEMS apare în general în decada a 5-a sau a 6-a de viață, media de vârstă a debutului fiind 48 de ani pentru bărbați și 59 de ani pentru femei. Au fost raportate însă și două cazuri particulare de sindrom POEMS la pacienți sub 15 ani.

Distribuția afectării multiorganice

Polineuropatia asociată sindromului POEMS este bilaterală și simetrică. Implică atât neuronii senzitivi cât și neuronii motori. Afectarea începe de la nivel distal (dinspre extremități) și se extinde către proximal („în mănușă”, „în ciorap” sau „în șosetă”). Nervii cranieni nu sunt implicați, dar la nivelul nervilor periferici apar demielinizări și degenerări ale axonilor.

Ficatul, splina și ganglionii limfatici sunt cel mai frecvent afectate organe. Adenopatiile (creșterea în dimensiuni a ganglionilor limfatici) și splenomegalia apar secundar anomaliilor celulare de la nivel sanguin. Sindromul POEMS se asociază frecvent cu boala Castleman (hiperplazie angiolimfoidă benignă). Cauza hepatomegaliei nu a fost încă elucidată.

Endocrinopatiile se caracterizează prin afectarea glandelor endocrine, majoritatea pacienților cu sindrom POEMS prezentând în general mai mult de o endocrinopatie. Majoritatea anomaliilor pot fi explicate prin creșterea nivelului sanguin circulant de hormoni estrogeni, ceea ce determină impotență și ginecomastie la bărbați și amenoree la femei.

Diabetul zaharat și toleranța alterată la glucoză au fost evidențiate la mai mulți pacienți, endocrinopatiile cel mai frecvent asociate fiind: hipotiroidismul, hiperprolactinemia și hipoparatiroidismul.

Ca mecanism etiopatogenic se consideră că sindromul POEMS este cauzat de o discrazie a celulelor din plasma sanguină. Cea mai frecventă anomalie asociată este gamapatia monoclonală care determină si mielom multiplu.

Crescute sunt și titrurile imunoglobulinelor A și G, cu anomalii ale lanțurilor imunoglobulinice care determină asocierea la sindromul POEMS a unei boli a lanțurilor grele de imunoglobulină. Într-un singur caz de POEMS s-a raportat macroglobulinemie Waldenstrom caracterizată prin afectarea lanțurilor Kappa ale imunoglobulinei M.

Multiple anomalii dermatologice au fost asociate acestui sindrom, cele mai frecvente fiind hiperpigmentarea tegumentelor, îngroșarea pielii, hipertricoza și anomalii ale sclerelor. Unghiile Terry (albirea porțiunii proximale a unghiilor de la mâini și picioare), edemul periferic, hiperhidroza, degetele hipocratice, fenomenul Raynaud și angioamele plane au fost observate la anumite categorii de pacienți.

Asociate cu sindromul POEMS sunt și edemul papilar, anasarca, ascita, revărsatele pleurale, hipertermia, tromboza, insuficiența renală și diareea.

Fiziopatologie

Nu este pe deplin înțeleasă, susținându-se că boala este determinată de o boală a celulelor plasmei. S-au evidențiat și creșteri ale anumitor citokine (interleukinele 1 și 6 și factorul de necroză tumorală alfa-TNF alfa).

Nivele elevate de factor vascular de creștere endotelial (VEGF= Vascular Endothelial Growth Factor) au fost de asemenea determinate și se crede că nivelul ridicat de VEGF determină hiperpermeabilitate la nivelul endoteliului, ducând la asocierea edemului cu creșterea presiunii la nivelul fasciculelor nervoase și acumularea detritusului (resturilor celulare) celular plasmatic. Teaca de mielină expusă nivelului ridicat de citokine și complement este afectată de demielinizare. La un pacient urmărit din punct de vedere al nivelului VEGF s-au raportat edem macular bilateral și îngroșarea maculei agravate odată cu creșterea VEGF. După realizarea vitrectomiei, nivelele de VEGF au scăzut.

Afectarea tegumentară a fost asociată cu nivelul crescut de proliferare de la nivelul endoteliului vascular, cauzat tot de creșterea nivelului VEGF.

Creșterea nivelului de citokine proinflamatorii (Interleukina 1 beta, interleukina 6 și TNF alfa) este asociat cu apariția fenomenelor hiperalgice (de durere exagerată), aceste fenomene fiind asociate cu scăderea potențialelor de acțiune de la nivelul tecii de mielină asociată cu demielinizarea progresivă. Nivelele altor factori de creștere precum factorul de creștere al epidermului, factorul de creștere al fibroblastelor și factorul de creștere derivat plachetar nu sunt crescute la acești pacienți.

Se consideră ca ipoteză în etiopatogenia sindromului POEMS și prezența herpes-virusului uman 8 la pacienții care asociază sindrom POEMS și boală Castleman, prezentând angioame dezvoltate la nivel tegumentar.

S-au raportat și asocierea sindromului POEMS cu mielom de tip osteosclerotic, gamapatie monoclonală de etiologie necunoscută și macroblobulinemie Waldenstrom, însă nu cu mielomul multiplu de tip clasic.

Tablou clinic și examen fizic

Simptomatologia in sindromul POEMS este extrem de variată, în funcție de organele și sistemele implicate. Cele mai frecvente simptome sunt: slăbiciune musculară și parestezii simetrice localizate în porțiunile distale ale extremităților, diaree asociată cu colici abdominale și edeme periferice. Alte simptome și semne asociate: impotență, ginecomastie, amenoree, dispnee de tip inspirator, hipertricoză, hiperpigmentare cutanată, hiperhidroză (sudorație excesivă), fenomen Raynaud, îngroșarea tegumentelor, edeme, dureri osoase și fracturi.

Afectarea tegumentară

La mai mult de 90% dintre pacienți apar hiperpigmentarea și edemele periferice, 80% dintre pacienți prezentând hipertricoză difuză dar mai pronunțată pe față, membre și la nivelul toracelui anterior. 77% dintre pacienți prezintă îngroșarea tegumentelor cu caracter sclerodermoid care determină limitare funcțională.

Angioamele cutanate sunt prezente la o largă categorie de pacienți și progresează rapid, hipocratismul digital, unghiile Terry, alopecia, flush-ul (colorația roșu-aprins a tegumentelor), ichtioza (uscarea și descuamarea tegumentelor sub formă de lamele sau solzi de pește) și fenomenele vasculitice putând fi de asemenea prezente.

Manifestări neurologice

Deficitul motor începe de la nivel distal, fiind însoțit de parestezii și perceperea diferitelor senzații precum arsuri sau vibrații care sunt date de afectarea sensibilității. Atât afectarea motorie cât și afectarea senzitivă se întind dinspre distal (extremități) spre proximal cu evoluție progresivă și simetrică.

Reflexele osteotendinoase sunt diminuate, însă examenul neurologic al nervilor cranieni este normal, sindromul POEMS nedeterminând afectare la acest nivel.

Manifestări cardiovasculare

Macroangiopatia cu distribuție la arterele coronare și arterele membrelor inferioare este asociată cu acest sindrom, precum și manifestări cerebrovasculare în absența existenței factorilor de risc precum obezitatea, ateroscleroza sau hipertensiunea arterială. În patogeneza evenimentelor cerebro-vasculare manifestate în principal prin accidente vasculare ischemice sau hemoragice se consideră implicarea creșterii nivelului de fibrinogen și a altor reactanți de fază acută, precum citokinele proinflamatorii care sunt lansate cronic în circulație, ducând la dezvoltarea unui proces inflamator extensiv la nivelul vaselor cerebrale.

Manifestări endocrine

Cea mai frecventă endocrinopatie este hipogonadismul asociat cu nivele scăzute de testosteron, ginecomastie și nivele ridicate de prolactină. Mai pot fi prezente și hipotiroidismul (care determină mixedem), anomalii ale metabolismului glucozei cu toleranță alterată la glucoză, insuficiența glandelor suprarenale și hipoparatiroidism care determină hipocalcemie.

Manifestări respiratorii

Aproximativ un sfert dintre pacienți dezvoltă simptome la nivelul aparatului respirator în primii 2 ani de la diagnostic. Apar fibroza pulmonară, pneumopatia de tip restrictiv, hipertensiunea pulmonară, slăbirea forței musculare la nivelul mușchilor respiratori și scăderea capacității vitale pulmonare. Pareza unilaterală de diafragm și sindromul de revărsat pleural apar la un sfert din pacienți.

Alte manifestări

Organomegalia este în principal reprezentată prin hepatomegalie, splenomegalie și limfadenopatii la nivelul diverselor segmente ale corpului.

Procesele de tip vasculospastic ce apar la nivel cerebral pot determina accidente vasculare cerebrale.

O parte dintre pacienți prezintă edem bilateral de disc optic și edem macular bilateral, care pot fi cauzate de creșterea excesivă a permeabilității vasculare de la nivel retinian.

Entități de diagnostic diferențial

Poliradiculoneuropatie demielinizantă cronică inflamatorie, criglobulinemie, amiloidoză, mielom multiplu, gamapatie monoclonală de etiologie necunoscută, hipergamaglobulinemie Waldenstrom, sclerodermie, fenomen Raynaud, hirsutism.

Teste paraclinice

Alături de examenul clinic care poate sugera diagnosticul, confirmarea acestuia și determinarea organelor și sistemelor afectate se va face printr-o serie de teste paraclinice.

Hemoleucograma relevă trombocitoză cu sau fără policitemie, ionograma poate arăta hipercalcemie, iar ureea și creatinina pot fi crescute, ultimele două sugerând insuficiență renală.

La electroforeza proteinelor plasmatice se evidențiază creșterea nivelului de imunoglobulină A și G, testul fiind necesar și pentru determinarea naturii și extinderii gamapatiei monoclonale.

Determinarea nivelului de tirotropina (TSH= hormon tireostimulant), testarea toleranței la glucoză și determinarea nivelului de hormoni estrogeni pot fi utile în screening-ul endocrinopatiilor.

La pacienții cu neuropatie, testul de referință este puncția lombară cu analiza lichidului cefalorahidian care va fi bogat în proteine, decelându-se de asemenea o disociere albumino-citologică (creșterea nivelului de albumină și scăderea numărului de celule din lichidul cefalo-rahidian).

Markerii de inflamație (VSH, fibrinogen, Proteina C reactivă) pot fi crescuți în faza de activitate a bolii.

În scopuri științifice, în vederea studiilor de cercetare pot fi măsurate și nivelele citokinelor proinflamatorii și a factorilor de creștere. Studiile arată că în sindromul POEMS apare creșterea TNF alfa, a interleukinelor 1 beta și 6 și a VEGF cu scăderea factorului de creștere al epidermului, factorul de creștere al fibroblaștilor și a factorului de creștere plachetar (PDGF= Platelet- derived- growth- factor).

Testele imagistice realizate sunt radiografiile osoase pentru evidențierea leziunilor litice de la nivelul scheletului. Pacienții mai pot prezenta și leziuni osteocondensante, cu creșterea densității osoase în anumite zone, osteocondensarea fiind dată de existența plasmocitoamelor (tumori ale plasmocitelor) dezvoltate la nivel osos.

Alte proceduri

Puncția medulară poate fi indicată întrucât afectarea măduvei osoase a fost evidențiată la 10% dintre pacienți.

Biopsia ganglionilor limfatici este indicată în cazul pacienților cu limfadenopatie și, la majoritatea pacienților rezultatul puncției confirmă asocierea sindromului POEMS cu boala Castleman. La anumite biopsii de ganglion limfatic s-a găsit intralimfocitar virusul herpes de tip 8.

Biopsia pielii relevă creșterea numărului de celule endoteliale și limfocite la pacienții cu hemangioame. Se crede că aceste hemangioame sunt induse de prezența herpes virus 8.

Electromiograma evidențiază modificări asociate cu polineuropatia, demielinizarea și degenerarea axonală. Majoritatea pacienților prezintă scăderea amplitudinii sau absența potențialelor de acțiune musculare și a potențialelor de acțune de la nivelul nervilor senzoriali. Electromiograma poate fi utilizată în diagnosticul precoce al sindromului POEMS, înaintea apariției deficitului motor, evidențiind tulburări de conducere de tip neurogen.

Biopsiile de nerv periferic confirmă degenerarea axonală și demielinizarea, vizualizându-se decompactarea tecii de mielină și infiltrat celular la nivel perineuronal.

La biopsia pielii în cazul pacienților cu leziuni de tip sclerodermoid s-au determinat creșteri ale depozitelor de pigment în stratul bazal al epidermului, cu infiltrat inflamator și fibroză la nivelul dermului. Diagnosticul diferențial între afectarea de tip sclerodermoid a pacienților cu sindrom POEMS și sclerodermia propriu-zisă se face prin faptul că în cazul sindromului POEMS nu există anomalii ale colagenului și ale glandelor sudoripare.

Populația celulară limfocitară și plasmocitară este crescută în cazul zonelor hiperpigmentate ale epidermului.

S-au evidențiat de asemenea multiple ectazii vasculare și aglomerări de pericite în jurul capilarelor.

Tratament

Strategia terapeutică abordată în cazul sindromului POEMS depinde de simptomatologie și stadiul bolii. Se tratează defectul celulelor plasmatice cu ajutorul unei combinații de tip tratament medicamentos și chirurgical.

Se utilizează cortocosteroizii, agenții alchilanți și transplantul de celule stem în sângele periferic, urmate de un tratament cu doze crescute de agenți chimioterapici.

Leziunile osteocondensante sunt tratate cu melphalan și prednisolon, un sfert dintre pacienți fiind responsivi la terapia cu corticosteroizi.

Corticosteroizii sunt larg folosiți datorită efectului lor antiinflamator, scăzând permeabilitatea capilară și scăzând activitatea celulelor polimorfonucleare și a mediatorilor inflamației.

Rezultate bune s-au obținut și cu transplantul medular de celule stem de tip autolog (recoltate de la pacient, nu de la donator), polineuropatia asociată sindromului POEMS fiind mult ameliorată.

S-a mai folosit și bevacizumab, acesta fiind un anticorp monoclonal împotriva VEGF, ceea ce a dus la reducerea edemelor periferice și a durerilor asociate neuropatiei. După 10 săptămâni de tratament cu 10mg/kg/zi de bevacizumab, subiecții au fost capabili să recupereze defectele de mers, dar nu au existat efecte la nivelul hepatomegaliei sau anomaliilor tegumentare, acestea persistând în continuare.

Rezultatele favorabile ale bevacizumab se datorează scăderii permeabilității de la nivel endotelial, ceea ce duce la ameliorarea edemelor, ascitei și a revărsatelor pleurale. Însă au fost raportate și efecte adverse grave precum diareea acută cu deshidratare și pierdere mare de electroliți, hipertensiune pulmonară și inflamație sistemică, unii subiecți decedând din cauza insuficienței multiorganice.

Tratamentul chirurgical care constă în excizia plasmocitoamelor (tumori maligne ale plasmocitelor care apar la nivelul țesuturilor moi sau scheletului) la pacienții care prezintă astfel de tumori, duce în cele mai multe cazuri la remisiunea completă a sindromului POEMS.

Radioterapia a fost de asemenea eficientă în cazul pacienților cu plasmocitom izolat. Doza este de 40-50 Gy, ameliorarea clinică fiind vizibilă în 6 luni de la tratament și se menține timp de 2-3 ani.

Pacientul cu sindrom POEMS trebuie evaluat de o echipă multidisciplinară datorită afectării multiorganice. Echipa trebuie să includă: neurologi, hematologi, dermatologi, endocrinologi, pneumologi și radiologi. Medicul oncolog și medicul chirurg sunt aceia care coordonează efectuarea tratamentului în cazul în care acesta impune intervenția chirurgicală și/sau radioterapia.

Prognostic

La pacienții care prezintă proliferări tumorale de tip plasmocitom, chiar dacă acestea răspund complet la tratamentul radioterapeutic și/sau chirurgical, supravegherea pacientului nu trebuie întreruptă, întrucât numeroase simptome precum defectele neurologice și abolirea anumitor funcții din cauza afectării tegumentare de tip sclerodermic pot fi permanente.

Prognosticul depinde de gradul de afectare al celulelor plasmatice și este foarte bun pentru pacienții cu o singură leziune de tip plasmocitom. Cel mai grav prognostic îl au pacienții cu afectarea măduvei osoase și cu leziuni osteocondensante și osteolitice multiple.