Sindromul omului intepenit

Sindromul omului intepenit cunoscut si ca boala Moersch-Woltman este o tulburare neurologica rara de etiologie necunoscuta caracterizata prin rigiditate progresiva. Persoanele afectate experimenteaza contractii musculare tonice fluctuante progresive, mai ales ale musculaturii axiale. Depresia si anxietatea sunt frecvent notate, desi acestea pot fi rezultatul disconfortului cauzat mai degraba de redoare, decit de anomaliile neurochimice. Scanarea RMN a creierului a demonstrat nivele reduse ale GABA la acesti bolnavi.

Prognosticul pentru sindromul omului intepenit este variabil si nu exista un factor de predictie al vitezei si severitatii bolii. Tetania musculara poate conduce la ruptura muschiului si a oaselor sau la tulburari ale deglutitiei si respiratiei in cazuri severe.

Deoarece multi pacienti au anticorpi circulanti fata de enzima acid glutamic decarboxilaza s-a postulat o cauza autoimuna a bolii. Totusi anticorpii nu pot fi singura cauza, astfel majoritatea diabeticilor tip I poseda acesti anticorpi, dar frecventa bolii persoanei intepenite printre acestia este doar de 1 la 10.000. O mutatie a receptorului glicinei este responsabila pentru unele cazuri ale sindromului persoanei intepenite. In afara de acesti anticorpi din ser ei se gasesc si in lichidul cerebrospinal al bolnavilor.

Simptomele sindromului cuprind redoarea musculara a trunchiului si membrelor care vine si pleaca, determinind intepenirea spatelui sau durere, o postura ortostatica exagerata si mers intepenit. Spasmele musculare severe ale bratelor si picioarelor cind persoana este atinsa sau anxioasa sunt frecvente. In timp apare lordoza si articulatiile intepenite. Din cauza spasmelor musculare bruste apar cazaturi care determina alte complicatii traumatice.

Tratamentul este mai mult paliativ cu relaxante musculare care potentiaza actiunea GABA cum este benzodiazepine. Aceste tratamente isi pierd eficienta pe masura ce boala progreseaza. In absenta unor trialuri dublu-orb, controlate placebo pentru a determina eficacitatea tratamentului, unii medici recomanda trialurile umane cu terapie imunosupresiva, plasmafereza sau infuzie de imunoglobulina intravenoasa.

Un studiu recent demonstreaza eficienta imunoglobulinei intravenoase in reducerea redorii si diminuarea sensibilitatii la atingere, zgomot si stres a persoanelor cu acest sindrom. Anticorpul monoclonal rituximab a determinat prin administrare remisiuni de lunga durata. Studiile clinice pentru acest tratament sunt complete. Recent s-a testat si plasmafereza drept optiune terapeutica. Un studiu clinic a fost efectuat prin administrarea de propofol cu ameliorarea simptomelor.

Patogenie si cauze

Sindromul omului intepenit este rar intre diagnosticele neurologice din cauza lipsei similaritatii semnificative cu alta boala neurologica. Desi rara, o data observata este de neuitat. O boala posibil similara este tetanusul deoarece ambele conditii afecteaza inhibitia periferica prin mecanisme central si sistemul acidului gamma-aminobutiric GABA.

Patofiziologia bolii este autoimuna. Descoperirea anticorpilor antiGABA a fost asociata cu o varietate de boli neurologice. Sindromul omului intepenit este asociat si cu boli non-neurologice cum sunt diabetul zaharat si tiroidita.
In sindromul persoanei intepenite neuronii spinali actioneaza pentru a inhiba descarile spontane din neuronii motorii ai maduvei mai ales prin actiunea glicinei. Totusi acesta este doar un input inhibitor al caii motorii care include inhibitia mediate GABA din cortex, trunchiul cerebral si cerebel. Daca functia enzimei care decarboxileaza GABA este inhibata semnificativ, atunci GABA disponibila pentru aceste functii este scazuta, iar muschii sunt stimulati incontinuu de catre neuronii motorii.

O alta etiologie patologica posibila la pacientii negativi pentru anticorpii GABA cuprinde elemente postsinaptice cum este sinaptofizina, amfifizina si gefirina, GABA transaminaze.
Glutamatul este un acid amino excitator sintetizat din glucoza prin ciclul Krebs. Acesta se va transforma in glutamine, unele transaminaze sau GABA. Dupa ce este eliberat din sinapse glutamatul este absorbit prin recaptare de catre neuroni sau de catre astrocite. Decarboxilaza GABA este ubicuitara si este localizata linga butonul sinaptic. Este limitata de disponibilitatea glutamatului.

Totusi anticorpii decarboxilazei GABA par insuficienti singuri pentru a cauza sindromul, acestia fiind asociati cu alte boli non-neurologice, astfel ei constituie doar o parte din fiziopatologia sindromului.

Semne si simptome

Clinic sindromul persoanei intepenite este caracterizat de rigiditate musculara care apare si dispare cu spasme concurente. De obicei debuteaza la musculatura axiala si se extinde la membrele proximale, dar severitatea afectarii musculaturii membrelor poate depasi pe cea a muschilor axiali. Au aparut confuzii ca rezultat al unui caz care cuprinde elemente neurologice cum sunt encefalomielita, epilepsia, paralizia cerebrala sau deficitele cerebelare, uneori adaugate la acest tablou clinic clasic.

Sindromul persoanei intepenite

Stadiile timpurii ale bolii
Sindromul persoanei intepenite debuteaza de obicei insidious in muschii axiali, iar daca pacientul se adreseaza medicului in acest stadiu se pot descoperi la examen putine elemente clinice sugestive. In stadiul initial al bolii, pacientul are o postura vertical exagerata si poate raporta disconfort al spatelui sau redoare, durere in intreg spatele care se agraveaza la tensiune si stres.
Pacientii pot raporta tulburarea somnului deoarece redoarea este ameliorata odata cu somnul, cind acestia trec de la miscarile rapide oculare - REM la stadiul 1 sau 2 de somn isi pot pierde ameliorarea spasmelor, acestea revenind si trezindu-i. La unii pacienti in stadiile timpurii apar episoade scurte de agravare dramatica, care se remit spontan in citeva ore sau zile. Din nefericire, din cauza componentelor psihologice puternice din primele stadii pacientul este clasificat drept psihogenic iar tratamentul este intirziat.

Stadiile tardive
Tardiv in evolutia bolii, muschii membrelor proximale devin de asemenea afectati mai ales cind pacientul este stimulat, surprins, furios, suparat sau speriat. Acest tip de stimuli poate evoca spasme dureroase puternice in brate si picioare care se remit lent. Pacientul incepe sa se miste incet deoarece miscarea rapida induce spasmul sever. Chiar si extremitatile distale pot fi afectate cind se misca repede.
Lordoza lombara exagerata este prezenta combinata cu contractia muschilor abdominali. Depresia a fost notata drept comorbida acestui stadiu. Calitatea vietii pacientului este afectata sever in acest moment, facind dificila sau imposibila viata sociala sau profesionala.

Stadiile finale ale bolii
In stadiile terminale ale bolii putini muschi din corpi au fost evitati. Trismusul este absent, insa muschii faciali si faringieni pot fi afectati marcant. Apar deformarile articulatiilor si pot aparea si fracturile scheletice si rupturile musculare in timpul spasmelor. Postchirurgical, inciziile abdominale prezinta risc de rupturi spontane. Activitatile simple sunt acum problematice.

Sindromul copilului intepenit

Tabloul clinic al acestui sindrom este diferit. Bebelusii si copiii mici sunt mai putin rigizi intre atacuri. Implicarea muschilor distali este frecvent mult mai evidenta, mai ales in timpul paroxismelor. Pozitia de opistotonus este mai proeminenta. Stresul este un factor precipitant predominant si frecvent al atacurilor. Caracteristicele clinice apartin unei categorii descriptive largi cunoscuta drept hiperekplexia. Diferentierea unui caz particular drept copil intepenit este considerat uneori dependenta de prezenta anticorpilor antidecarboxilaza GABA. In plus, sindromul copilului intepenit poate fi mult mai persistent sau recurent. Diagnosticul este mult mai complex din cauza altor etiologii. Alte tulburari neurologice, intoxicatii, sevraje prin mame drogate trebuie excluse.

Bolile asociate

Diabetul zaharat
Desi in diabet exista diferiti epitopi pentru anticorpii antidecarboxilaza, sindromul persoanei intepenite si diabetul au o comorbiditate demonstrata. Aceasta comorbiditate apare in asociere cu descoperirea pozitiva pentru acesti anticorpi. Implicarea distal timpurie si implicarea unui singur membru este mai frecventa la pacientii cu diabet zaharat.

Tiroidita
S-a descris asocierea intre sindromul omului intepenit si tiroidita. Aceasta poate fi cauzata de comorbiditatea multiplelor entitati autoimune sau poate fi o asociere directa. Cel putin un grup de studiu a demonstrat legatura cu hiperactivitatea neuromusculara.

Cancerul la sin
O varianta a sindromului persoanei intepenite apare rar la persoanele cu cancer la sin. Anticorpii implicati sunt catre o proteina sinaptica-amfifizina, iar anticorpii antidecarboxilaza sunt absenti.

Epilepsia
Anticorpii antidecarbixilaza au fost descrisi la pacientii cu epilepsii focale rezistente la medicatie.

Diagnostic

Studii de laborator

• se vor obtine teste de laborator pentru hemoglobina glicozilata pentru asocierea sa cu diabetul zaharat
• valorile metabolitilor si a electrolitilor
• hemoleucograma cu numararea trombocitelor
• evaluarea nivelul hormonului tiroidian - tiroidita fiind uneori asociata
• se testeaza pacientul pentru prezenta anticorpilor antidecarboxilaza GABA in ser si lichid cerebrospinal
• anticorpii antiamfifizina si anti celule insulare pancreatice.

Studii imagistice

Scanarea computer tomografica sau RMN a creierului este indicata doar daca sunt prezente semnele corticale sau ale tractului corticospinal la examinare, de exemplu semnele lobului frontal, reflexe exaggerate, clonus sau reflexe plantare anormale. Scanarea computer tomografica a toracelui poate fi indicata. Citeva cazuri au raportat timom la pacientii cu sindromul persoanei intepenite.

Electromiografia arata activitate motorie continua caracteristica cu morfologie normala prezenta mai ales in muschii paraspinali. Potentialele miotonice sunt absente. Activitatea se remite la somn si diazepam. In muschii opusi se noteaza activitate similara motorie.

Electroencefalografia este indicata cind apar redori paroxistice sau episodice sau semne de anomalii corticale la examinare. S-au raportat cazuri rare de sindromul persoanei intepenite asociate cu epilepsia partiala.
Se va practica punctia lombara si studiul lichidului cerebrospinal la pacientii cu o clinica care necesita excluderea altor diagnostice.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: miopatiile congenitale, miopatiile metabolice, trauma coloanei spinale, scleroza multipla, hipereklepsia ereditara, sindrom Startle, encefalomielita, sindrom paraneoplazic hipertonic, tetanus, convulsii mioclonice, neuromiotonia.

Tratament

Tratamentul medical initial pentru sindromul omului intepenit poate implica baclofen sau benzodiazepine. Desi nu s-au efectuat studii, tizanidina poate reprezenta o alternativa mai putin sedativa. Alte medicamente care au fost incluse sunt medicatia antiepileptica, dantrolen, barbituricele dar fara studii clinice efectuate.

Terapia cu benzodiazepine

Diazepamul si alte benzodiazepine pot fi de ajutor in tratamentul sindromului omului intepenit. In cazurile usoare se folosesc doze mici de 2 mg la 8 ore, dar cazurile rezistente severe pot necesita doze foarte mari.
Benzodiazepinele au si avantajul de a ameliora simptomele de anxietate asociate cu boala.

Terapia durerii

Durerea musculara este frecvent o problema la pacienti si poate cauza agravarea spasmelor si un ciclu vicios de durere, spasm, durere, spasm. Medicatia antiinflamatorie nonsteroidiana poate fi folosita in cazurile severe. Terapia de lunga durata cu amitriptilina sau tricicline poate fi de ajutor, la fel si opiaceele cu eliberare tardiva.

Terapia intratecala cu baclofen

Baclofenul este un agonist GABA receptor specific. Raspunsul dramatic al multor pacienti cu spasticitate central mediata la acest medicament implica importanta acestui receptor in creier. Doza orala este de 10-30 mg la fiecare 8 ore, iar doza intratecala variaza de la micrograme pe zi. Efectul advers major la dozajul oral este somnolenta, iar efectul advers major la dozajul intratecal este hipotonicitatea.
Unii pacienti pot fi candidati pentru terapia intratecala cu baclofen pentru durata lunga. Deoarece simptomele pot fi variabile, o pompa externa programabila este varianta cea mai buna. Evaluarea terapiei de catre un neurochirurg, neurolog trebuie sa vizeze scopurile clare ale terapiei. Decese au fost raportate in acest sindrom prin insuficienta pompei cu baclofen, de aceea aceasta nu trebuie considerata singura optiune pentru tratamentul bolii.

Plasmafereza

La unii pacienti plasmafereza a demonstrata a fi utila clinic in tratamentul pentru sindromul persoanei intepenite. Nu exista un dozaj prescris pentru plasmafereza. Timpul, cantitatea de albumina suplimentara si alti parametri sunt controlati in functie de pacient. Efectele adverse posibile cuprind hipotensiunea, singerarea, aritmiile si infectia.

Administrarea intravenoasa de imunoglobulina

Imunoglobulina intravenoasa a fost de asemenea folosita in tratamentul bolii. Doza este de 2g/kg administrata la 2-5 zile. Durata tratamentului depinde de raspunsul pacientului si este variabila.

Terapia fizica si profesionala

Terapiile fizica si ocupationala sunt critice pentru recuperarea pacientului sub tratament. Tratamentul medical poate face pacientul sa se simta slab, acesta avand probleme si cu miscarile voluntare fine. Se pot folosi tehnici de relaxare pasiva a muschilor pentru a ameliora simptomele spasmelor si a evita pierderea capacitatii de mobilizare.

Prognostic si evolutia bolii

Prognosticul pentru sindromul omului intepenit este variabil. Multi pacienti au o evolutie indolenta, care este primar asimptomatica si este dominata de episoade ocazionale de redoare. Alti pacienti pot avea o evolutie mai agresiva cu progresie rapida la stadiile finale ale bolii. Alte forme de boala sunt acompaniate de semne cerebelare, encefalopatie si alte anomalii ale sistemului nervos central, dar este neclar daca acestea sunt boli separate sau diferite manifestari ale aceleiasi boli.

Prognosticul pentru copilul intepenit este mai bun. Se considera in general ca este autolimitant si ca se rezolva cu maturarea creierului. Din nefericire studiile pe termen lung lipsesc.

Complicatiile asociate cu sindromul omului intepenit sunt multifactoriale si pot aparea in orice stadiu. In general complicatiile sunt responsabile de mortalitatea si morbiditatea bolii. Copiii cu acest sindrom au in mod particular un  risc crescut de deces subit si necesita monitorizare. Pot aparea complicatii ale pompei cu baclofen folosita la tratament. Exacerbarile cataclismice ale bolii au fost raportate ca urmare a esecului pompei cu baclofen. S-a raportat in acest domeniu cel putin un deces. In plus disfunctiile pompei au fost asociate cu eliberare excesiva de baclofen intratecal determinind deces sau dizabilitate permanenta.

Morbiditatea psihiatrica prin spentru sindromul omului intepenit este comuna. Impredictibilitatea simptomelor si asocierea cu evenimentele stresante servesc doar la exacerbarea situatiei. In plus mecanismul GABA sta la baza multor centri cerebrali care pot contribui semnificativ la simptomatologia psihiatrica.

Complicatiile musculoscheletice sunt comune mai ales in stadiile tardive ale bolii. Deformarile articulatiilor, dizlocarea articulatiei, contractura acesteia, fractura musculara si ruptura musculara au fost raportate.