Sindromul Noonan

Sindromul Noonan este o boală care afectează mai multe aparate și sisteme ale organismului. Este caracterizată prin apariția de trăsături faciale neobișnuite, statură mică, defecte cardiace, hemoragii, malformații scheletale și alte semne și simptome. [1]

Caracteristici clinice

Persoanele cu sindrom Noonan prezintă trăsături faciale distinctive precum un șanț adânc în zona dintre nas și buza superioară (philtrum), ochi foarte depărtați care au în general o culoare deschisă - albastru palid sau verde și urechi jos inserate, rotate dinspre anterior spre posterior în sensul acelor de ceasornic. Indivizii afectați pot prezenta și boltă palatină ogivală, aliniere proastă a dinților pe arcadele dentare și micrognatism (bărbie foarte mică). Foarte mulți copii cu sindromul Noonan au un gât scurt și atât copiii cât și adulții cu Noonan au piele în exces la nivelul gâtului și părul mai jos inserat pe ceafă. [3]

Aproximativ 50-70% dintre indivizii cu sindrom Noonan au o statură mică. La naștere prezintă în general lungime și greutate normală dar cu timpul are loc o încetinire a creșterii și dezvoltării. Creșterea încetinită poate avea loc și datorită unor nivele scăzute de hormoni de creștere.

Pectus excavatus și pectus carinatus sunt alte trăsături fizice prezente la acești pacienți. Alți pacienți sunt afectați de scolioză, iar majoritatea persoanelor bolnave prezintă defecte cardiace. Cea mai frecventă anomalie cardiacă este îngustarea valvei pulmonare (stenoza valvei pulmonare) prin urmare aceștia vor face în timp cardiomiopatie hipertrofică. Mușchiul inimii se îngroașă pentru ca fluxul de sânge ce trebuie să iasă din ventriculul drept să depășească presiunea dată de valva pulmonară îngustată.

Și tulburările de coagulare au fost asociate cu sindromul Noonan, în special predispoziția către hemoragii. Anumite persoane se învinețesc foarte ușor la traumatisme minore, au epistaxis (sângerare nazală) spontan sau sângerează foarte mult după un traumatism sau în timpul unei intervenții chirurgicale. Femeile prezintă în general menstruații prelungite și hemoragii menstruale foarte abundente (menoragie) precum și nașteri dificile cu risc hemoragic foarte mare. [2]

Băieții adolescenți cu sindrom Noonan au în general o intrare întârziată în pubertate. Indivizii afectați își încep pubertatea în jurul vârstei de 14 ani și saltul pubertar de creștere este foarte redus. Majoritatea băieților cu Noonan prezintă criptorhidie (testiculele nu coboară în scrot) care poate fi asociată și cu întârzierea pubertății și cu infertilitate mai târziu în viață. Femeile cu Noonan însă își încep pubertatea la aceeași vârstă cu populația generală și sunt fertile.

Sindromul Noonan mai poate cauza și alte semne și simptome. Inteligența la acești pacienți este în general normală, dar o parte dintre aceștia prezintă nevoi educaționale speciale datorită anumitor dizabilități de ordin intelectual, însă sunt comunicativi și receptivi. Anumiți pacienți pot avea probleme de auz și de vedere.

Nou-născuții cu sindrom Noonan se nasc cu limfedem al brațelor care se remite spontan în scurt timp. Copiii afectați pot fi dificil de alimentat după naștere dar în general hrănirea se normalizează în jurul vârstei de 1-2 ani. Alți indivizi pot dezvolta pe măsura înaintării în vârstă limfedem la nivelul gleznelor și gambelor. [3]

Epidemiologie

Sindromul Noonan are o frecvență în statele Unite estimată la 1 caz la 2.500 de nou-născuți vii și este similară cu prevalența acestui sindrom la nivel mondial. Morbiditatea și mortalitatea asociate cu acest sindrom sunt în strânsă legătură cu gravitatea defectelor cardiace și tipul de boală cardiacă congenitală.

Sindromul Noonan apare fie sporadic fie este moștenit genetic pe cale autozomal dominantă, caz în care bărbații și femeile sunt afectate în mod egal. [1]

Boala este prezentă încă de la naștere, însă odată cu vârsta se accentuează trăsăturile fizice specifice acestui sindrom. Copiii cu Noonan sunt dificil de diagnosticat doar pe baza aspectului trăsăturilor faciale însă un adult cu sindrom Noonan este ușor de recunoscut.

Cauza sindromului Noonan nu este încă bine cunoscută. Au fost identificate 4 gene cauzatoare ale bolii: PTPN11, SOS1, RAF1 și KRAS. Toate cele 4 gene sunt parte a căii de transducție a semnalului RAS/RAF/MEK/ERK care este un reglator important al creșterii celulare. [4]

Diagnostic

Diagnosticul este sugerat în general de examenul clinic pentru că sindromul Noonan prezintă anumite caracteristici specifice ale sistemului osos și muscular. La copilul nou-născut capul este mare în timp ce fața are dimensiuni foarte mici comparativ cu craniul, fruntea este înaltă și ochii sunt foarte larg spațiați. Nasul este mic și părul este în general inserat foarte jos pe ceafă și foarte des în acea zonă. Urechile sunt de asemenea jos inserate.

În copilărie fața este în general inexpresivă, semănând cu cea a indivizilor afectați de boli musculare. Până în adolescență fața capătă aspect de triunghi inversat, cu o frunte foarte largă și o bărbie mică și ascuțită. Gâtul este mai lung și dă impresia de gât foarte musculos datorită excesului de piele de la acel nivel. Părul este în general foarte cârlionțat și ochii au culoare deschisă, chiar dacă în familia respectivă predomină ochii de culoare închisă. Pieptul este în general proeminent numit și „piept de pinguin” și mameloanele sunt depărtate. Scolioza apare la 10-15% din cazuri și uneori este prezentă spina bifida. Pot apărea și anomalii de formă și dimensiune ale vertebrelor și coastelor. La unii pacienți poate să apară piciorul deformat, equin.

Media de înălțime la femeile adulte cu sindrom Noonan este 1,62 m, în timp ce bărbații cu Noonan au o medie a înălțimii de 1,62 m. Înălțimea poate ajunge pentru bărbați în jur de 1,70 m, după tratamentul cu hormon de creștere. [2]

Diatezele hemoragice sunt foarte frecvente printre pacienții cu sindrom Noonan, iar cea mai frecventă anomalie este deficiența de factor XI. Prin urmare se va efectua o hemogramă cu coagulogramă, un profil de coagulare și măsurarea nivelului de factor XI. Unii pacienți prezintă și deficit de factor VIII apropiat și trombocitopenie. Sursa trombocitopeniei este hipersplenismul, întrucât la 52% dintre pacienții cu Noonan splina este mare și foarte activă. Cu toate acestea însă trombocitopenia este moderată și deficitul de coagulare nu este atât de mare ca în hemofilie.

În cazul în care caracteristicile fizice nu sunt foarte sugestive și copilul este foarte mic, este necesară analiza cariotipului care identifică mutația.

Foarte mulți indivizi cu sindrom Noonan au nivel de factor de creștere insulin-like 1 scăzut (IGF-1) și scăderea nivelului de IGF binding protein 3 dar punerea lor în evidență certifică doar cauza staturii mici, nu diagnostichează sindromul în sine.

Orice copil suspect de sindrom Noonan trebuie să fie supus unei analize amănunțite a funcției cardiace cu efectuarea unei ecocardiografii, a unei electrocardiograme și a unui consult cardiologic pediatric. Este necesară apoi și evaluarea funcției auditive prin efectuarea unei audiograme deoarece 50% dintre pacienți prezintă hipoacuzie.

Problemele neurologice constau în prezența convulsiilor epileptice (12% dintre pacienți), neuropatiei periferice (3% dintre pacienți), tonusului muscular scăzut și dificultăților de alimentație din cauza dificultăților de deglutiție. Există și o întârziere în ceea ce privește achiziția motorie la sugari. Aceștia stau în șezut la vârsta e 10 luni și învață să meargă la 21 de luni. Malformația Arnold Chiari și hidrocefalia sunt prezente la anumiți pacienți iar circumferința craniană este în general mare.

Analiza devoltării fizice și intelectuale este importantă pentru a se lua măsurile de tratament pentru tulburarea de creștere și măsuri educaționale suplimentare în cazul în care dezvoltarea psihică este ușor întârziată. Coeficientul de inteligență al acestor pacienți variază foarte mult, între 48 și 130 cu o medie de 86,1. Aproximativ 25% dintre persoanele cu sindrom Noonan prezintă retard mental.  

50% dintre pacienți au un EKG anormal.

Testarea ADN pentru evidențierea celor 4 gene mutante cauzatoare ale sindromului este posibilă și confirmă diagnosticul. [1], [3], [4]

Diagnosticul diferențial se face cu:

• sindromul Turner
• sindromul cardiofaciocutanat
• sindromul Costello.

Aceste sindroame sunt foarte frecvent confundate cu sindromul Noonan, în special în cazul nou-născuților. [2]

Tratament

Din moment ce este o boală genetică nu există tratament curativ pentru sindromul Noonan. Există doar tratament suportiv și de ameliorare a problemelor existente.

Tratamentul cu hormon de creștere este folosit pentru facilitarea creșterii în înălțime la pacienții cu statură mică. După acest tratament majoritatea pacienților ating o înălțime mulțumitoare, apropiată de media înălțimii adulte.

Tratamentul leziunilor cardiace este chirurgical, prin corectarea stenozei valvulare pulmonare.

Un copil cu sindromul Noonan trebuie supravegheat de o echipă de medici compusă din genetician, cardiolog, hematolog, oftalmolog, neurolog și orelist. Protezarea auditivă este necesară la cei cu hipoacuzie neurosenzorială precum și purtarea de ochelari în cazul în care există deficite de vedere. [2]

Urmărire și prognostic

Toți pacienții cu sindrom Noonan trebuie urmăriți medical din punct de vedere al dezvoltării fizice, al auzului și problemelor de vedere. Hematologul va urmări persoanele cu probleme de coagulare.

Odată ce diagnosticul de sindrom Noonan este stabilit la unul dintre membrii unui cuplu, părinții trebuie consiliați în ceea ce privește transmiterea autozomal dominantă a bolii (risc de 50% de făt bolnav la fiecare sarcină).

Pacienții cu probleme hemoragice trebuie avertizați să nu utilizeze aspirină și antiinflamatoare non-steroidiene deoarece acestea interferă cu funcția plachetară.

Pacienții cu sindrom Noonan care poartă mutația PTPN11 au un risc foarte crescut de cancer în general cancer de cauză hematologică.

Complicațiile posibile ale acestui sindrom sunt:

• apariția de edem limfatic la nivelul diferitelor țesuturi din organism,
• creșterea deficitară și lipsa câștigării în greutate la copii mici,
• infertilitate în cazul bărbaților cu ambele testicule necoborâte,
• probleme cardiace,
• statură mică
• dificultăți de adaptare în societate datorită aspectului fizic și în unele cazuri datorită retardului mental.

Supraviețuirea este în general normală cu excepția pacienților cu afectare cardiacă gravă. Prognosticul cel mai prost îl au pacienții cu cardiomiopatie hipertrofică. [4], [3], [1]