Sindromul nefrotic

Sindromul nefrotic este o afectiune caracterizata prin prezenta unui nivel ridicat de proteine in urina (proteinurie), dar a unui nivel scazut de proteine in sange. Alte simptome sunt reprezentate de umflarea fetei, mainilor si picioarelor si de hipercolesteromie.

Sindromul nefrotic este cauzat de afectarea glomerulilor (componente functionale ale rinichilor, formate din vase sanguine care filtreaza lichidele in exces si toxinele din sange, pe care le trimit apoi in vezica urinara sub forma de urina).

Sindromul nefrotic poate insoti numeroase boli, inclusiv afectiunile renale asociate cu diabetul zaharat, dar unele cauze ale sale nu sunt cunoscute. Prevenirea sindromului consta in adoptarea unor masuri de controlare ale acestor boli.

Tratamentul sindromului nefrotic se axeaza pe identificarea cauzei primare, daca este posibil, si pe reducerea colesterolului, a tensiunii arteriale si a nivelului de proteine din urina cu ajurotul dietei sau a  medicatiei. Unele medicamente utilizate in tratamentul hipertensiunii arteriale -inhibitorii enzimei de conversie (I.E.C.) -protejeaza rinichii prin reducerea proteinuriei.

Sindromul nefrotic poate fi vindecat atunci cand cauza sa este identificata si tratata. La copii, 80% dintre cazuri sunt cauzate de boli cu leziuni minime, care pot fi tratate cu succes prin administrarea de prednison. La adulti, de cele mai multe ori cauza primara este o boala renala (de exemplu, glomerulonefrita membranoasa sau glomeruloscleroza segmentala si focala), care persista si dupa tratament. In aceste cazuri, rinichii isi pot pierde capacitatea de a filtra sangele si de a elimina toxinele din organism. Daca se instaleaza insuficienta renala, pacientul necesita dializa sau un transplant renal.

Sindromul nefrotic este o afectare a filtrului renal, astfel încât anumite proteine din sânge sunt eliminate prin urină (proteinurie). Principala consecință a proteinuriei este că o parte din apa din vasele de sânge este deviată spre țesuturi și apar edeme. Este un sindrom renal relativ rar (incidența la adulți este de 3:100, 000 de persoane, iar la copii de 2:100, 000), dar cu răsunet important asupra funcției renale.

Fiind un sindrom, acesta reprezintă o asociere de mai multe semne și simptome care pot apărea în diferite boli și nu o afecțiune de sine stătătoare. Cauza poate fi reprezentată de numeroase afecțiuni ale rinichilor – cel mai des, glomerulonefrita cu leziuni minime (la copii) sau glomeruloscleroza focală segmentară (la adulți). Sindromul nefrotic poate apărea și în unele boli sistemice cu răsunet asupra funcției renale cum ar fi: diabet zaharat, cancere, mielom multiplu, amiloidoză sau lupus.

Principalul simptom al sindromului nefrotic este apariția edemelor, la nivelul feței (în special al pleoapelor) și a membrelor inferioare (mai ales glezne, fața dorsală a piciorului și fața anterioară a gambei); retenția de lichide se însoțește de câștigul în greutate. În plus, se poate uneori remarca un aspect spumos al urinei (datorită prezenței proteinelor în cantitate mare), oboseală și scăderea poftei de mâncare.

Paraclinic, sindromul nefrotic se caracterizează prin prezența:

• Proteinuriei > 3, 5 g/ 24 h (numită proteinurie de rang nefrotic)
• Albuminemiei < 25 g/L (hipoalbuminemie = scăderea albuminei, care este principala proteină pierdută din sânge)
• Hiperlipidemiei (creșterea lipidelor sangvine, în special pe seama colesterolului)

Tratamentul pentru sindromul nefrotic are în vedere managementul bolii care l-a produs, ameliorarea consecințelor sale și prevenirea complicațiilor renale pe termen lung (declinul funcției renale). Se pot administra medicamente antihipertensive, diuretice, corticosteroizi și agenți care reduc nivelul de lipide din sânge. Prognosticul este dependent de boala subiacentă și evoluția acesteia. [1, 2]

Fiziopatologie

Sindromul nefrotic apare ca urmare a modificărilor patologice de la nivelul “filtrelor” renale, numite glomeruli. Aceștia sunt un conglomerat de vase de calibru foarte mic, care fac parte din unitatea morfo-funcțională de bază a rinichiului, nefronul. Pe lângă glomeruli, nefronul mai cuprinde și vasele care aduc sânge la glomeruli și tubulii ce colectează lichidul filtrat, ce va fi ulterior urina. Există câteva milioane de nefroni în fiecare rinichi.

Sângele circulă dinspre arteriolele aferente (artere mici provenind din arterele renale) prin interiorul glomerulului, unde acesta permite anumitor reziduuri, apei și unor săruri să treacă mai departe, înspre tubuli. Aici, compoziția chimică a lichidului va mai suferi modificări. Urina rezultată ajunge întru-un duct colector, iar mai multe ducte se varsă în pelvisul renal și prin uretere, urina ajunge în vezica urinară.

În mod normal, puțini dintre constituenții sângelui trec în urină (electroliți ca sodiu și potasiu, uree, creatinină, etc. ). Nu trec celulele sangvine, glucoza sau proteinele. În sindromul nefrotic, modificările de la nivelul glomerulilor scad din capacitatea acestora de a opri trecerea unor proteine în urină. Spre deosebire de alte tipuri de proteinurie, în cea de rang nefrotic se pierd cantități masive de proteine, mai ales pe seama albuminei (proteinurie selectivă). Deoarece se pierde o cantitate mare de proteine, cele din sânge sunt mai puține decât în mod normal (hipoalbuminemie).

În apariția proteinuriei, au loc mai multe modificări: pe de o parte, este pierdută sarcina electrică negativă a membranei glomerulare, care explică proteinuria selectivă. În plus, au loc varii modificări structurale, în funcție de etiologia sindromului: lezarea suprafeței endoteliale, a membranei bazale sau a podocitelor.

Albumina este o proteină majoritară în sânge, care are și rol în menținerea presiunii oncotice (presiunea realizată de proteine în sânge, unul dintre factorii care mențin apa în vase). În prezența hipoalbuminemiei, presiunea oncotică scade și apa tinde să părăseasca vasul pentru teritoriul tisular sau spațiile virtuale (precum peritoneul). Consecințele sunt apariția edemelor și, în cazuri severe, a ascitei sau a pleureziei. Deoarece efectul oncotic nu explică în totalitate apariția edemelor la adulți, au fost sugerate și alte ipoteze:

• Proteinuria stimulează reabsorbția renală de sodiu și apă (deoarece retenția hidro-salină apare înaintea hipoproteinemiei, iar volumul vascular este normal sau crescut)
• Capilarele devin anormal de permeabile la albumină, care difuzează în spațiul tisular și crește acolo presiunea oncotică, stimulând retenția de lichid [2, 4]

Cauze și factori de risc

Sindromul nefrotic poate apărea împreună cu anumite afecțiuni intrinseci ale rinichilor, de etiologie necunoscută (caz în care se numește primar) sau ca urmare a altor afecțiuni generale, a toxicelor sau a medicamentelor (secundar).

Cauzele primare pot fi:

• Nefropatia cu leziuni minime (cea mai frecventă la copii)
• Glomeruloscleroza focală segmentară (cea mai frecventă la adulți)
• Glomerulonefrita membranoasă
• Nefropatia cu IgA (boala Berger)
• Glomerulonefrita rapid progresivă
• Nefropatii congenitale: nefropatia congenitală de tip finlandez, scleroza mezangială difuză ereditară, glomeruloscleroza focală segmentară ereditară (formele auzotomale recesivă și dominantă)

Cauzele secundare ale sindromului nefrotic includ:

• Vasculite, boli de colagen - lupus eritematos sistemic, poliarterita nodoasă, poliangeita microscopică, granulomatoza Wegener, sindromul Churg-Strauss
• Afecțiuni metabolice - diabet zaharat, amiloidoză
• Afecțiuni infecțioase – HIV, hepatită B, C, sifilis, malarie, toxoplasmoză, glomerulonefrită post-streptococică
• Afecțiuni maligne – mielom multiplu, leucemie, limfom, carcinoame de sân, plămân sau stomac
• Pre-eclampsie
• Medicamente – antiinflamatoarele non-steroidiene, captopril, penicilinamina, sărurile de aur, interferon, mercur, heroină, litiu
• Toxine – din plante sau înțepături de albine, șerpi etc. [3, 5]

Semne și simptome

Manifestările sindromului nefrotic pot fi:

• Edeme – acestea apar mai întâi în țesuturile cu rezistență scăzută (față, periorbitar, tibial anterior, scrotal, labial). Edemul periorbitar este primul semn la copii (95%), și poate evolua rapid spre generalizare. Anasarca este o situație clinică foarte gravă, în care sunt prezente edeme generalizate și revărsate lichidiene în spațiile virtuale precum peritoneul, pleura și pericardul.
• Câștigul în greutate – datorat retenției hidro-saline
• Aspectul spumos al urinei – datorită prezenței proteinelor în exces
• Fatigabilitate, scăderea poftei de mâncare
• Leuconichie – apariția de pete albe pe suprafața unghiei, datorită hipoalbuminemiei
• Infecții repetate
• Hematuria poate apărea în cazul unor etiologii primare (mai frecvent la copii, în glomerulonefrita proliferativă)
• Xantoame (pete și noduli subcutanați, de culoare galben-brună), și xantelase (depozite lipidice, gălbui în regiunea pleoapei) datorate hiperlipidemiei [3, 4, 6]

Diagnostic

Clinic

La inspecție, se constată prezența edemelor de tip renal cu caracteristicile sale:

• Alb
• Moale
• Pufos
• Lasă ușor godeu

Pacientul (sau familia) relatează apariția edemelor și progresia de la țesuturile cu rezistență scăzută până, în cazurile mai grave la mărirea de volum a abdomenului (ascită). Pot fi prezente dispneea (datorată fie pleureziei, fie ascitei masive) și tulburările gastrointestinale (diaree, meteorism). Pe lângă aspectele tipice, hipoalbuminemia și hiperlipemia pot produce o stare de hipercoagulabilitate, ce favorizează trombozele.  În funcție de sediu, trombozele pot cauza detresă respiratorie cu tahipnee (trombembolism pulmonar), durere, eritem și edem al unui membru inferior (tromboză venoasă profundă) sau hematurie francă (tromboza venei renale).

Infecțiile sunt mai frecvente la copii, la pacienții cu numeroase recăderi și la cei sub corticoterapie cronică. La pacienții pediatrici, prezența unui episod de infecție respiratorie superioară înainte de debutul bolii este frecventă. În plus, pot apărea celulite, peritonite și chiar sepsis.

Alte simptome sugestive sunt cele legate de bolilor cauzale:

• În afecțiunile care evoluează cu afectarea funcției renale, poate fi prezentă hipertensiunea arterială.
• În diabetul zaharat apare retinopatia diabetică, ce se corelează bine cu gradul nefropatiei și se poate manifesta prin scotoame, vedere încețoșată, pierderea acuității vizuale, distorsiuni de câmp, cefalee [4, 5]

Paraclinic

Diagnosticul sindromului nefrotic

În contextul clinic de edeme, diagnosticul sindromului nefrotic mai necesită prezența criteriilor paraclinice, care sunt:

• Proteinurie > 3g/ 24 h
• Hipoproteinemie < 25 g/ l
• Hiperlipidemie (hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie pe seama LDL-colesterol)

Atunci când se suspectează sindromul nefrotic, se poate realiza un test semi-cantitativ pentru proteinurie (dipstick sau metoda cu acid sulfosalicilic), care indică prezența proteinelor în cantitate mare, cu predominanța albuminei. Rezultatul “+++” indică prezența a 300 mg/dL, dar acest test nu este unul foarte precis. Ulterior, proteinuria de rang nefrotic se poate demonstra prin colectarea urinei pe 24 de ore. În mod normal, nu sunt mai mult de 150 mg de proteine în urina dintr-o zi. Alternativ, se poate măsura raportul proteine/ creatinină în prima urină de dimineață. În sindromul nefrotic, acest raport este peste 3-3. 5 mg/mg.

Examinarea sedimentului urinar evidențiază cilindri grăsoși și ceroși, datorită filtrării lipoproteinelor în exces. În funcție de etiologie, poate fi prezentă hematuria (microscopică sau macroscopică) . În acest caz, sindromul nefrotic se numește "impur".  

Se recoltează sânge și se evaluează hipoproteinemia (în special pe baza albuminei) și tabloul lipidic.

Se realizează și o urocultură, pentru a exclude diagnosticul de infecție urinară.

Investigarea consecințelor sindromului nefrotic
Se evaluează:

• Hemoleucograma, trombocitele și funcția coagulării – poate fi prezentă anemia și scăderea factorilor de coagulare (aceștia sunt proteine care se pierd prin urină)
• Calciul sangvin – poate apărea hipocalcemia datorită pierderii vitaminei D prin urină
• Funcția tiroidiană – când evoluția sindromului nefrotic este prelungită, se pot pierde proteinele ce transportă hormonii tiroidieni, cu apariția hipotiroidismului

Teste pentru stabilirea etiologiei sindromului nefrotic
Pentru a descoperi etiologia sindromului nefrotic, pot fi realizate numeroase investigații, orientate în funcție de vârsta pacientului, semnele și simptomele asociate, istoricul personal și familial. Se pot realiza:

• Investigarea funcției renale și imagistica renală (ecografie)
• Evaluarea funcției hepatice
• Serologia pentru HIV, hepatita B și C
• Glicemia a jeun – ca și screening pentru diabetul zaharat
• Anticorpii specifici, când se suspectează etiologia autoimună (ANA, p-ANCA, c-ANCA, anticorpi anti-fosfolipidici, anticorpi anti-ADN dublu catenar)
• Biopsie renală – pentru a diagnostica o nefropatie primară. Este indicată la adulți în cazurile de sindrom nefrotic de etiologie necunoscută și la copii doar în anumite situații: se suspectează sindromul nefrotic congenital, vârsta de debut este mai mică de 8 ani, au recăderi frecvente, boala e cortico-dependentă sau cortico-rezistentă, există manifestări nefritice severe
• Teste genetice, la copii: când se suspectează cauze ereditare, se pot detecta mutații la nivelul genelor NPHS1 și 2, WT1, PLCE 1 și altele [3, 4, 6, 7]

Tratament

Scopurile tratamentului în sindromul nefrotic sunt:

• Tratamentul bolii de bază, atunci când este posibil
• Reducerea manifestărilor sindromului nefrotic – proteinuria, hiperlipemia
• Prevenirea sau tratamentul complicațiilor

Măsuri generale și dietetice

Dieta poate influența evoluția unui sindrom nefrotic, în sensul reducerii sau exacerbării simptomelor. Se recomandă un aport normal de proteine (1-2 g/ kg/ zi) și reducerea aportului de sare (nu eliminarea sa completă din dietă, ci abținerea de la a adăuga sare la pregătirea alimentelor). Acest lucru poate favoriza ameliorarea edemelor. Restricția hidrică este rar recomandată la pacienții cronici, tratați la domiciliu, dar este indicată în cazul instalării acute a sindromului nefrotic (care necesită internare în spital). Se recomandă activitate fizică obișnuită, pentru a reduce din riscul de trombembolism.

Tratament medicamentos

Tratamentul etiologic este recomandabil, dar nu întotdeauna posibil; deseori, se țintesc mecanismele patogene ale bolii (care este incurabilă). De exemplu, în diabetul zaharat, este esențială menținerea unei glicemii normale, fie cu antidiabetice orale sau cu insulină; în plus, se folosesc antihipertensive și hipolipemiante. Sindromul nefrotic apare frecvent și în cadrul nefropatiilor primare, caz în care se utilizează tratamentul cu corticosteroizi sau antihipertensive anti-proteinurice.

Corticosteroizi
Sindromul nefrotic la copii răspunde bine la corticoterapie. De obicei, terapia se realizează cu prednison, în doză de 2 mg/ kg/ zi, zilnic, timp de 6 săptămâni și o dată la două zile, timp de încă 6 săptămâni; apoi, doza se reduce treptat până la renunțarea la medicație. Recăderile sunt frecvente și sunt tratate cu prednison sau alți corticosteroizi în regimuri diferite; în cazul cortico-rezistenței, se poate indica ciclofosfamida, ciclosporina sau alți imunomodulatori. La adulți, eficiența corticosteroizilor este mult mai redusă, dar pot acești agenți pot fi indicați, mai ales în nefropatia cu leziuni minime. Mai sunt utilizați în nefropatiile secundare autoimune, cum ar fi cea lupică.

Diureticele
Diureticele reprezintă principala clasă de medicamente utilizate pentru managementul simptomatic. Cel mai des sunt utilizate furosemid și spironolactonă, iar tratamentul trebuie monitorizat periodic din punctul de vedere al eficienței (reducerea suficientă a edemelor și revarsatelor lichidiene) și al efectelor secundare (diselectrolitemii, deshidratare). În condiții de urgență, pot fi necesare doze mari de furosemid, cu administrare intravenoasă; în această situație, poate fi necesar ca diureticele să fie asociate cu administrarea intravenoasă de albumină.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
Aceste medicamente cu efect antihipertensiv au și efect anti-proteinuric, printr-un mecanism insuficient elucidat. Pot fi recomandați chiar dacă sindromul nefrotic evoluează fără hipertensiune arterială. De obicei, se utilizează enalapril, dar nu dovezi suficiente care să standardizeze utilizarea lor în sindromul nefrotic. Pot fi contraindicații în cazul disfuncției renale acute și se impune monitorizare frecventă, atunci când sunt asociați cu un diuretic.

Hipolipemiante
Medicamentele care reduc valorile lipidelor serice pot fi recomandate, în special când sindromul nefrotic evoluează de mult timp, cauzând un risc cardiovascular adăugat. Există dovezi care leagă hiperlipemia din această afecțiune de un risc crescut de infarct miocardic, fapt care ar susține inițierea terapiei hipolipemiante. Totuși, rezoluția proteinuriei este, de obicei, acompaniată de normalizarea profilului lipidic.

Vaccinări
În perioada corticoterapiei și la un an după finalizarea acesteia, sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii. Se recomandă administrarea vaccinurilor anti-pneumococ și anti-influenza, acești pacienți fiind mai susceptibili la infecții. La copii, cu excepția vaccinurilor cu virus viu, se continuă schema națională de imunizări. [3, 4, 5, 6]

Evoluție și complicații

Evoluția unui sindrom nefrotic depinde foarte mult de etiologia acestuia și eficiența tratamentului specific. Se estimează că peste 70% dintre pacienți vor suferi recăderi, cu 50% având recăderi frecvente (4 sau mai multe într-un an). La copii, sindromul nefrotic congenital are prognostic nefavorabil, în timp ce glomerulonefrita cu leziuni minime are un prognostic excelent. În cazul adulților cu sindrom nefrotic primar, în glomeruloscleroza focală și segmentară, corticoterapia este eficientă în cazul a jumătate din pacienți. Mortalitatea în sindromul nefrotic este de circa 2-5%.

Complicațiile sindromului nefrotic pot include:

• Infecții frecvente și/sau severe (din cauza pierderii imunoglobulinelor și/sau a corticoterapiei prelungite)
• Trombembolisme
• Anemie
• Hipertensiune, boli coronariene
• hipotiroidism
• Risc crescut de osteomalacie (demineralizare osoasă, din cauza calciului și vitaminei D scăzute)
• Boală renală cronică – datorată bolii de bază (diabet zaharat, amiloidoză, lupus eritematos sistemic) [3, 7]