Sindromul NARP (neuropatie, ataxie si retinita pigmentara)

Sindromul NARP (neuropatie, ataxie si retinita pigmentara) este o conditie care determina o varietate de semne si simptome care afecteaza mai ales sistemul nervos. Inca din copilarie sau adolescenta, majoritatea persoanelor cu NARP acuza parestezii, furnicaturi sau durere in brate si picioare (neuropatie senzoriala), slabiciune musculara si probleme ale echilibrului si coordonarii (ataxie). Multe persoane afectate isi pierd si vederea, datorita modificarilor fotoreceptorilor din retina. In unele cazuri, pierderea vederii poate fi rezultatul retinitei pigmentare. Boala oculara duce la degradarea progresiva a celulelor sensibile la lumina din retina. [6]

Sindromul NARP este o conditie legata de mutatii ale ADN-ului mitocondrial. Conditia este mostenita intr-un model care reflecta localizarea ei in ADN-ul mitocondrial, cunoscuta sub termenul de ereditate materna. [2]

Conditiile mitocondriale sunt caracterizate de mutatii care afecteaza organitele celulare care elibereaza energia (mitocondriile). Bolile mitocondriale afecteaza capacitatea celulelor de a produce energie din alimente si oxigen. In majoritatea conditiilor mitocondriale sunt prezente procente ridicate de mitocondrii defective in celulele corpului. Sunt implicate mai multe sisteme sau organe al corpului. Sindromul NARP a fost identificat in literatura medicala pentru prima data in 1990. [5]

Mecanism fiziopatologic

Sindromul NARP (neuropatie, ataxie si retinita pigmentara) este mostenit in model mitocondrial sau ereditate materna. Modelul de ereditate se aplica genelor continute de ADN-ul mitocondrial. Deoarece ovulele si nu spermatozoizii, contribuie cu mitocondrii la dezvoltarea embrionului, doar femeile transmit NARP copiilor. Conditiile mitocondriale pot apare la fiecare generatie a unei familii si pot afecta barbatii si femeile. Modelul mitocondrial nu este transmis in model patern copiilor. [1]

Majoritatea celulelor corpului contin mii de mitocondrii, fiecare cu una sau mai multe copii ale ADN-ului mitocondrial. Severitatea unor conditii mitocondriale este asociata cu procentul de mitocondrii din fiecare celula cu o anumita modificare genetica. Cei mai multi indivizi cu NARP au o mutatie MT-ATP6 specifica in 70-90% din mitocondriile corpului. Cind mutatia este prezenta in procentaj mare, peste 95%, determina o conditie mult mai severa cunoscuta drept sindromul Leigh mostenit matern. Deoarece aceste doua conditii apar prin aceeasi mutatie genetica si pot apare la membri diferiti ai unei singure familii, cercetatorii cred ca pot reprezenta un spectru de caracteristici care se suprapun in locul a doua sindroame diferite. [4] [5]

Cauze si factori de risc

Sindromul NARP este o conditie legata de modificarile ADN-ului mitocondrial. Mutatiile genei MT-ATP6 determina neuropatie, ataxie si retinita pigmentara. Gena este localizata in ADN-ul mitocondrial. Mitocondriile sunt structuri intracelulare care transforma energia din alimente intr-o forma care poate fi folosita de celule. Desi marea parte a ADN-ului se afla in cromozomii din nucleul celular si mitocondriile au o cantitate mica de ADN propriu. [2]

Gena MT-ATP6 contine instructiuni pentru realizarea unei proteine esentiale pentru functia mitocondriala normala. Printr-o serie de reactii chimice, mitocondria foloseste oxigenul si zaharurile simple pentru a realiza adenozin trifosfatul (ATP), principala sursa de energie celulara. Proteina este o subunitate din enzima denumita ATP sintetaza, responsabila de ultimul pas din producerea ATP.

Mutatiile genei MT-ATP6 altereaza structura sau functia ATP sintetazei, reducind capacitatea mitocondriilor de a face ATP. Ramine neclar cum aceasta afectare a productiei de energie mitocondriala conduce la slabiciune musculara, pierderea vederii si alte manifestari caracteristice NARP. [1] [2]

Semne si simptome

Prevalenta sindromului NARP este necunoscuta. Conditia este probabil mai putin intilnita decit o afectiune similara dar mai severa, sindromul Leigh, care afecteaza aproximativ 1:40.000 de persoane.

Sindromul NARP este o conditie neurodegenerativa progresiva observata la membrii aceleiasi familii. Nu s-au stabilit inca criteriile diagnosticului NARP.

Sindromul este caracterizat de slabiciunea neurogenica musculara proximala cu neuropatie senzoriala, ataxie si retinopatie pigmentara, convulsii, dificultati de invatare si dementa. Simptomele vizuale pot fi singura manifestare clinica. Unii indivizi au apnee obstructiva in somn necesitind traheostomie si ventilatie mecanica nocturna. [3] [6]

Dizabilitatile de invatare si dezvoltarea tardiva sunt frecvent observate la copiii cu NARP, iar indivizii mai in virsta cu aceasta conditie pot prezenta pierderea functiei intelectuale (dementa). Alte caracteristici ale sindromului NARP cuprind:

• convulsiile
• surditatea
• anomaliile de conducere cardiaca.

Aceste semne si simptome difera printre persoanele afectate. [1] [2]

Persoanele cu sindrom NARP pot fi relativ stabile pentru multi ani, dar pot suferi deteriorare episodica asociata cu infectiile virale.

Diagnostic

Studii de laborator

• acidoza lactica este prezenta de obicei dar nu este o caracteristica invariabila si tinde sa fie mai marcata post-prandial
• acizii amino plasmatici pot prezenta concentratie ridicata de alanina reflectind acidoza lactica persistenta
• citrulina plasmatica este scazuta
• analiza acidului organic urinar detecteaza adesea acidoza lactica, fiind utila in excluderea altor acidemii organice
• pentru evaluarea cresterii regionale a lactatului cerebral este utila spectroscopia RMN. [3] [5]

Studii imagistice

Electromiografia si studiile de conducere nervoasa pot demonstra neuropatia periferica care poate fi o polineuropatie axonala senzoriala sau senzitivomotorie.
Atrofia cerebrala si cerebelara poate fi observata la IRM.
La examenul oftalmologic manifestarile oculare ale NARP sunt extrem de variabile si pot cuprinde o retinopatie usoara in „sare si piper” pina la maculopatia in „ochi de bou” si retinita pigmentara clasica cu formare de spiculi ososi. Se poate observa retinopatia pigmentara sau atrofia optica.
Electroretinograma poate arata anomalii sau poate fi normala. Poate demonstra disfunctia predominanta a celulelor cu bastonase sau cu conuri. [6]

Imagistica creierului:
Caracteristicele sindromului NARP cuprind atrofia cerebelara si cerebrala.

Biopsia musculara

De obicei, examenul histologic arata doar modificari minime, cum este acumularea picaturilor de lipide neutre intracitoplasmatice. Sunt descoperite ocazional fibre citocrom c oxidaz negative. Poate detecta acitivitatea deficienta a unor enzime ale lantului respirator. Pot fi folosite si fibroblastele pielii, identificindu-se doar 50% din defectele lantului enzimatic respirator in piele si muschi. Aproximativ 10-20% din persoanele cu lant enzimatic respirator scheletic normal pot avea un defect enzimatic detectat in muschii hepatic sau cardiac, mai ales in tesuturile implicate clinic.

Testarea moleculara genetica

Muschiul scheletic este tesutul cel mai indicat pentru a detecta mutatiile mitocondriale. Celulele sedimentului urinar sunt preferabile de asemenea pentru testare fata de leucocitele singelui.

Testarea prenatala

Este o posibilitate diagnostica pentru sarcinile la risc prin analiza ADN-ului mitocondrial extras din celulele fetale obtinute prin amniocenteza efectuata la 15-18 saptamini de gestatie sau prin testarea mostrelor obtinute din vilozitatile chorionice la 12 saptamini de gestatie. Alelele care determina boala la un membru al familiei trebuie identificate inainte de testarea prenatala. [4]

Tratament

Nu exista un tratament specific pentru NARP si conditiile asociate mutatiilor mitocondriale.
Tratamentul de sustinere cuprinde terapia manifestarilor clinice:

• acidoza: bicarbonat de sodiu sau citrat de sodiu pentru exacerbarile acute
• convulsiile: antiepileptice in functie de tipul de convulsie, se vor evita valproatul de sodiu si barbiturile datorita efectelor inhibitorii asupra lantului respirator mitocondrial
• distonia: pot fi utile baclofen, tetrabenezina si gabapentin; se va incepe cu o doza mica crescuta progresiv pina la controlul simptomului sau apar efectele adverse intolerabile
• cardiomiopatia: necesita terapie anticongestiva
• nutritia: controlul aportului caloric zilnic si administrarea micronutrientilor. [5] [4]

Terapii experimentale

O serie de vitamine si alti compusi sunt folositi frecvent in speranta de a imbunatati functia mitocondriala. Acestea cuprind riboflavina, thiamina si coenzima Q10. O dieta bogata in grasimi este adesea prescrisa pacientilor. S-au folosit biotina, creatina, succinatul si ideberona. Unii din acesti agenti pot prezenta eficienta variabila la unii pacienti cu conditii mitocondriale usoare, dar nu s-a descris un raspuns terapeutic sustinut in sindromul NARP sau Leigh. [3] [4]