Sindromul Nail-Patella (sindromul unghie-rotulă)

Sindromul Nail-Patella este o afecțiune ereditară, autozomal dominantă, în care sunt afectate unghiile, rotulele, coatele și pelvisul, în grade variabile. Acesta apare la circa 1 din 50.000 de nou-născuți vii, afectează în mod egal cele două sexe și nu are o predilecție pentru o anumită rasă sau regiune geografică.

În sindromul Nail-Patella, există o tetradă clasică de afectări:

• Ale unghiilor – apar la aproape toți pacienții cu acest sindrom. Acestea pot fi absente, subdezvoltate, decolorate sau prezintă șanțuri, despicături sau mici indentații pe suprafața lor. Baza unghiei (porțiunea albă numită lunulă) este frecvent triunghiulară, în loc de forma normală, semilunară.
• Ale rotulei (numit și patella, osul rotund al genunchiului) – poate avea dimensiuni reduse, formă anormală sau poate fi absentă
• Ale cotului – limitarea mișcărilor,  antebrațe congenital rotate spre exterior, cu palma privind înainte (cubitus valgus)
• Ale șoldului – oasele iliace prezintă proeminențe sub formă de „coarne”, care pot fi palpate, dar nu provoacă simptome

Nu toți pacienții cu sindromul Nail-Patella prezintă toate aceste afectări. Totuși, mulți pot avea și alte manifestări, în special afectarea funcției renale și a vederii.

Diagnosticul de sindrom Nail-Patella sau unghie-rotulă se realizează pe baza descoperirilor clinice și imagistice. Confirmarea poate fi realizată prin demonstrarea mutațiilor la nivelul genei LMX1B.

Fiind o afecțiune genetică, nu există tratament curativ pentru sindromul unghie-rotulă. Tratamentul simptomatic și de susținere include intervenții ortopedice, conservatoare sau chirurgicale și medicamente pentru a controla simptomele renale și durerea. (1, 2)

Cauze și factori de risc

Sindromul Nail-Patella este cauzat de una sau mai multe mutații la nivelul genei LMX1B. Nu se cunoaște cauza pentru apariția acesteia. Această genă este situată pe cromozomul autozomal 9. Majoritatea cazurilor de sindrom Nail-Patella (~85%) apar prin moștenirea acestei gene de la unul dintre părinți.

Cromozomii sunt modalitatea de condensare a materialului genetic în timpul diviziunii celulare. Fiecare persoană are 22 perechi de cromozomi autozomali cu gene similare (44 cromozomi) și 2 cromozomi sexuali (XX sau XY). Celulele sexuale (ovule și spermatozoizi) au jumătate din acest material genetic (22 X sau 22 Y). Atunci când se formează embrionul, fiecare părinte contribuie cu cei 22 de cromozomi autozomali și ai săi și cu câte unul sexual. În cazul sindromului Nail-Patella, la părintele afectat există celule sexuale care conțin mutația și celule normale. Astfel, există un risc de 50% ca acesta să transmită defectul genetic. Chiar dacă gena LMX1B de pe cromozomul celuilalt părinte este normală, boala va fi prezentă. Acest model de transmitere ereditară a bolilor se numește autozomal dominant.

În restul cazurilor, mutația apare spontan pe unul dintre cromozomi, în cursul formării embironului (mutație „de novo”).

Gena LMX1B codifică un factor de transcripție, proteină care se leagă de ADN și are rol în reglarea activității altor elemente. Este implicată în tiparul de dezvoltare embrionară al membrelor, inclusiv degete, unghii, rotulă și coate, al unor celule specializate din rinichi (podocite) și al polului anterior al ochiului. Au fost descoperite circa 145 de mutații ale genei LMX1B care cauzează apariția sindromului Nail-Patella. (2, 3)

Semne și simptome

Principalele semne și simptome în sindromul unghie-rotulă se referă la tetrada clasică de afectare a:

Unghiilor și degetelor

Anomalii constante (98%), mai ales la degetele mâinii; când apar la degetele de la picioare, sunt, însă, mai severe. Totodată, severitatea afectării descrește dinspre degetul mare înspre cel mic. Anomaliile pot fi:

• Absența unghiilor
• Hipoplazia (dezvoltare insuficientă)
• Distrofia
• Decolorarea
• Prezența șanturilor verticale sau orizontale pe suprafața unghiei
• Prezența indentațiilor pe suprafața unghilor
• Despicătura unghiei, printr-o regiune de piele
• Lunula unghiei are formă triunghiulară (semn clasic)
• Reducerea flexiei în falangele distale, cu pierderea șanțurilor cutanate normale la acest nivel
• Hiperextensia articulației interfalangiene proximale și flexia falangelor distale, dând degetelor un aspect de „gât de lebădă”

Genunchiului

Afectarea rotulei poate fi asimetrică și poate fi însoțită de proliferări ale condililor femurali mediali, hipoplazia condililor femurali laterali și tuberozități tibiale proeminente. Per total, aspectul genunchiului este turtit. Afectările rotulei includ:

• Absența completă
• Hipoplazie (dimensiune redusă la naștere)
• Formă neregulată
• Subluxații sau dislocări frecvente
• Rotulă hipoplazică localizată latero-superior
• Tendoanele mușchilor coapsei posterioare scurte, în tensiune, care cauzează contractura genunchiului
• Absența ligamentului cruciat anterior
• Simptome: durere, instabilitate, imposibilitatea de a extinde gamba

Cotului

• Limitarea mișcărilor de extensie a antebrațului, pronație (rotația antebrațului spre interior, astfel încât palma privește posterior), supinație (rotația antebrațului spre exterior)
• Cubitus valgus – antebrațul este anormal rotat spre exterior, astfel încât în poziție neutră, palma este orientată spre anterior, în loc de a privi medial
• Displazia capului radial
• Hipoplazia epicondilului lateral, proeminența epicondilului medial
• Afectare asimetrică

Pelvisului

• Proiecții bilaterale ale oaselor iliace, numite „coarne iliace”; sunt orientate postero-lateral de regiunea centrală a oaselor iliace

În plus, pot apărea și afectări ale altor regiuni și sisteme, în grade variabile:

• Habitus clasic: pacient slab, care are dificultăți în depunerea masei musculare la nivelul membrelor, în ciuda aportului caloric și al activității fizice adecvate
• Gleznele și picioarele: picior strâmb congenital: talipes eqinovarus – piciorul rotit spre interior și călcâiul ridicat), calcaneovarus – talpa este îndreptată superior și extern, calcaneovalgus – talpa orientată superior și intern, dorsiflexia exagerată a piciorului, picior plat, tendon al lui Achile în tensiune; mersul este deseori pe vârfuri
• Coloană vertebrală și torace: lordoză, scolioză, poziționare anormală a unor vertebre (spondilolistezis), pectus excavatum (stern „înfundat”)
• Densitatea osoasă: osteoporoză – densitatea minerală a oaselor este redusă cu circa 8-20% la acești pacienți
• Dentare:dinți cu rezisență scăzută, friabili, smalț dentar subțiat
• Rinichi: afectarea renală apare la aproape jumătate din pacienții cu sindrom Nail-Patella; 5% vor ajunge în stadiul terminal al bolii renale cronice. Proteinuria, însoțită sau nu de hematurie, poate evolua spre sindrom nefrotic sau poate dispărea. Pot apărea boala renală cronică și nefrite.
• Ochi – glaucomul cu unghi deschis și hipertensiunea intraoculară apar mai frecvent și la o vârstă mai precoce decât în populația generală.
• Sistem nervos: sensibilitățile termică și dureroasă sunt reduse la nivelul extremităților. Pot apărea parestezii, senzații de arsură, furnicături la nivelul mâinilor sau al picioarelor, cu distribuție „în mănușă“, respectiv „în șosetă”.
• Gastro-intestinal: constipație și sindrom de colon iritabil (2)

Diagnostic

Clinic

Diagnosticul sindromului Nail-Patella este unul clinic și se bazează pe evidențierea anomaliilor ce fac parte din tetrada clasică (unghii, genunchi, cot, oase iliace), care pot fi prezente în grade variabile. Aproape toți pacienții cu acest sindrom au semne ale afectării unghiilor (98%), iar genunchii și coatele sunt evident afectate în ~70% din cazuri. Prezența „coarnelor iliace”, excrescețe asimptomatice, care pot fi uneori palpate, este considerată patognomonică pentru acest sindrom.

Fiind o boală cu transmitere autozomal dominantă, istoricul familial se realizează până la a 3-a generație. Circa 88% dintre pacienți vor avea un istoric familial pozitiv. Dacă diagnosticul de sindrom unghie-rotulă nu este cunoscut în familie, se insistă pe prezența anomaliilor clasice, dar și a implicării renale ori oculare la membrii familiei. Totodată, datele despre sarcină pot fi utile, întrucât preeclampsia este mai comună la pacienții cu sindrom Nail-Patella.

Diagnosticul diferențial se realizează cu:

• Sindromul rotulei mici (displazie ischiopatelară) – diferit prin hipoplazia ischială, osificare defectuoasă a joncțiunii ischio-pubiene, absența anomaliilor în alte regiuni
• Aplazia-hipoplazia rotuliană (PTLAH) – caracterizat prin absența sau hipoplazia patellei, diferit prin absența anomaliilor în alte regiuni ale corpului
• Sindromul Meier-Gorlin – diferit printr-un facies caracteristic, statură joasă, vârstă osoasă întârziată, transmitere autozomal recesivă (2, 4)

Paraclinic

Teste genetice
Testarea genetică pentru sindromul Nail-Patella este puțin accesibilă, dar poate fi realizată când diagnosticul nu este clar. Gena LMX1B este singura cunoscută ca fiind implicată în acest sindrom. Astfel, se realizează analiza secvențială a genei (de la exonul 2 la 6), care demonstrează circa 85% dintre mutații. Dacă rezultatul este negativ, se testează pentru deleții sau duplicații, care apar la 5% dintre pacienții cu sindrom Nail-Patella.

Teste imagistice
Radiografia poate evidenția anomaliile iliace, care susțin diagnosticul de sindrom Nail-Patella. În plus, această investigație este utilizată pentru a releva severitatea afectărilor osoase de la nivelul genunchiului, cotului, gleznei, coloanei vertebrale și a toracelui.
Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară este indicată atunci când se planifică o intervenție chirurgicală asupra unei articulații.

Teste de laborator
Datorită riscului de afectare renală, se indică investigarea anuală a funcției renale prin sumarul de urină. Se evaluează proteinuria și hematuria, cât și raportul albumină: creatinină. În cazul decelării unor anomalii, se indică examenul urinei după ce aceasta a fost colectată timp de 24 de ore.

Histologie
În cazurile în care se suspectează implicarea renală, poate fi indicată biopsia renală. Aceasta se realizează prin introducerea unui ac fin în interiorul rinichiului și recoltarea unor celule pentru a vizualiza procesul patologic și a determina tipul și severitatea afectării. Examinarea țesutului recoltat la microscop oferă date despre histologia acestuia (arhitectura celulară). Microscopia optică este mai accesibilă clinic, dar nu întotdeauna suficient de sensibilă. În sindromul Nail-Patella, pot fi prezente:

• Îngroșarea membranei bazale glomerulare
• Glomerulonefrita

Microscopia electronică oferă detalii mai fine despre histologia unui țesut; descoperirile tipice sunt:

• Îngroșarea neregulată a membranei bazale glomerulare
• Prezența materialului fibrilar, cu aspect de colagen, în membrana bazală
• Fuzionarea podocitelor

Modificările histologice pot fi prezente și la pacienții fără afectare evidentă a funcției renale.

Alte investigații

După stabilirea diagnosticului de sindrom Nail-Patella și investigarea principalelor regiuni afectate, se recomandă și alte investigații:

• Screening pentru glaucom (presiune intraoculară, examinarea discului optic, evaluarea câmpurilor vizuale) – cât de precoce posibil; periodic, se indică examinarea roșului pupilar, care poate fi realizată de către orice medic
• Investigații dentare
• Densitatea minerală osoasă – de la vârsta de 18 ani, sau mai devreme dacă apar fracturi sau dureri osoase inexplicabile; se realizează prin tehnica absorbtiometriei duale cu raze X (DEXA) (2, 4)

Diagnosticul prenatal

Fiind o afecțiune rară, care apare de obicei la copiii celor afectați, nu sunt implementate teste de screening pentru sindromul Nail-Patella.

Atunci când este afectat un singur părinte (situația cea mai frecventă), există un risc de 50% ca urmașul lor să fie afectat, și 50% să fie normal. Când diagnosticul este cunoscut în familie, mutația la făt poate fi detectată prin aplicarea tehnicilor genetice pe celulele recoltate prin amniocenteză sau biopsie de vilozități coriale. Deși acest test poate realiza diagnosticul antenatal al sindromului Nail-Patella, nu există posibilitatea de a determina gradul afectării.

Unele malformații osoase, cum sunt „coarnele” iliace sau piciorul strâmb congenital pot fi detectate la ecografie. (2)

Tratament

Tratamentul sindromului Nail-Patella este simptomatic, ales în funcție de severitatea afectărilor și cât de mult interferează acestea cu calitatea vieții.

Tratament medicamentos se realizează ca în populația generală și se recomandă pentru:

• Managementul simptomelor renale și al hipertensiunii – de obicei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
• Ameliorarea durerilor osoase – cu precauția evitării abuzului de antiinflamatorii non-steroidiene, din cauza efectelor nefavorabile asupra funcției renale
• Tratamentul glaucomului – cu soluții topice
• Tratamentul constipației
• Tratamentul osteoporozei

Tratamentul chirurgical poate fi indicat pentru:

• Corecția malformațiilor osoase sau ligamentare – realinierea rotulei sau înlocuirea unei articulații, în cazul distrucției extinse. În prezența cubitus valgus, excizia capului radial poate oferi ameliorarea durerii, dar are un impact foarte redus asupra libertății de mișcare.
• Transplantul renal, în cazul bolii renale cronice în stadiul terminal

Fiziokinetoterapia și ortezarea pot îmbunătăți mobilitatea articulară. (2, 4)

Concluzii

Sindromul Nail-Patella sau sindromul unghie-rotulă este un sindrom ereditar transmis de la o persoană afectată la urmașii săi (cu o probabilitate de 50%) și foarte rar apărut la un embrion fără părinți afectați. Afectează în mod clasic:

• Unghiile
• Genunchii
• Coatele
• Oasele șoldului

Afectarea este variabilă și imprevizibilă, iar tratamentul este simptomatic. După identificarea și tratarea afectărilor severe și frecvente, sunt necesare consultații medicale periodice pentru a detecta precoce eventualele complicații (ortopedice, renale, oculare). (1)