Sindromul Miller-Dieker (lisencefalie)

Sindromul Miller-Dieker se caracterizează prin lisencefalie, o anomalie de dezvoltare a creierului în timpul vieții intrauterine. În mod normal scoarța cerebrală situată la suprafața creierului prezintă mai multe straturi fiind brăzdată de numeroase șanțuri și giri. Persoanele cu lisencefalie au o scoarță cerebrală foarte netedă, numărul convoluțiunilor fiind foarte scăzut. Deși scoarța cerebrală este netedă, grosimea sa este mult mai mare decât a scoarței cerebrale normale. Se asociază agenezia (lipsa) corpului calos și calcificări pe linia mediană a emisferelor cerebrale. [1]

În anumite zone ale creierului, girii au dimensiuni mult mai mari decât la persoanele sănătoase, în timp ce în alte zone nu există absolut deloc convoluțiuni cerebrale. În mod normal, în lunile 3 și 4 de viață intrauterină celulele neuronale și gliale ale fătului se multiplică și migrează către suprafața creierului pentru a forma scoarța cerebrală. Lisencefalia este determinată de lipsa acestei migrații celulare. Sindromul Miller-Dieker este denumit adeseori sindrom Miller-Dieker-lisencefalie. [3]

Această anomalie a creierului duce la retard sever al dezvoltării intelectuale, întârzierea creșterii și dezvoltării fizice, convulsii epileptice, rigiditate musculară anormală (spasticitate) asociată cu hipotonie (flascitate musculară) și dificultăți de hrănire. Convulsiile debutează în general înaintea vârstei de 6 luni dar în anumite cazuri sunt prezente încă de la naștere. Cu cât suprafața scoarței cerebrale este mai netedă, cu atât semnele și simptomele bolii sunt mai severe. [1]

În 1963 Miller a descris această boală în urma examinării a doi copii, frate și soră. Semnele observate de acesta au fost microcefalie (perimetru cranian scăzut), mandibulă de dimensiuni mici, trăsături faciale bizare, eșecul creșterii, retard în dezvoltarea motorie, disfagia, posturi anormale (decorticare și decerebrare) și deces la vârsta de 3 respectiv 4 luni. Autopsia a arătat anomalii ale creierului, rinichilor, inimii și tractului gastro intestinal. Scoarța cerebrală în cazul acestor doi frație ra netedă, cu ventriculi mari și cu o arhitectură histologică similară unui făt aflat în lunile 3-4 de viață intrauterină.

În 1969, Dieker a descris o afectare similară a doi frați și un văr al acestora. Lisencefalia era asociată cu malformații ale cordului, rinichilor, polidactilie și trăsături faciale anormale. Tabloul clinic al bolii a fost completat ulterior de către Jones.

Sindromul Miller-Dieker este o boală rară ce apare datorită deleției unei gene de pe cromozomul 17p13.3. [2]

Epidemiologie

Sindromul Miller-Dieker este o boală rară. Singurele date legate de epidemiologie s-au publicat în 1991 când prevalența lisencefaliei clasice (lisencefalie de grad 1) ce caracterizează acest sindrom a fost estimată ca fiind de 11,7 cazuri la 1 milion de nou-născuți vii. Fetele sunt mai afectate. Datele provin dintr-un studiu olandez însă actualmente se consideră că incidența și prevalența sunt mai crescute, odată cu dezvoltarea RMN-ului și a recunoașterii mai rapide a anomaliilor de migrație neuronală. Aproximativ 25-30% din pacineții cu lisencefalie clasică au sindrom Miller-Dieker, în care lisencefalia nu este singura manifestare ci este asociată cu numeroase anomalii de dezvoltare sistemică și de organ. [3]

Etiologie

Sindromul Miller-Dieker este un sindrom de deleție cromozomială la nivelul cromozomului 17p3.3, această anomalie fiind recunoscută în anul 1983. Inițial s-a considerat că este un sindrom cu transmitere autozomal recesivă întrucât existau recurențe la nivelul membrilor aceleiași familii dar apoi s-a observat că deleția apare cel mai frecvent întâmplător, în timpul formării celulelor reproducătoare (spermatozoidul și ovulul) sau se mai poate produce în timpul dezvoltării fetale timpurii.

Sunt foarte rare cazurile în care sindromul Miller-Dieker se moștenește genetic, în acest caz modalitatea de transmisie fiind autozomal dominantă întrucât este suficient să existe o deleție la nivelul unei singure copii a cromozomului 17 (fie de la mamă, fie de la tată) pentru ca boala să apară. Aproximativ 12% din persoanele cu sindrom Miller-Dieker moștenesc anomalia cromozomială de la un părinte purtător (care nu prezintă niciun semn al bolii). În aceste cazuri, părintele este purtătorul unei anomalii cromozomiale numită translocație echilibrată, caz în care nici nu se pierde nici nu se câștigă material genetic excedentar, de aceea purtătorul este sănătos. În momentul în care translocația echilibrată este transmisă către urmași poate să apară o anomalie, prin urmare copilul va moșteni o translocație dezechilibrată. Aceasta este o anomalie cromozomială în care fie lipsește material genetic fie există material genetic excedentar. Indivizii cu sindrom Miller-Dieker care moștenesc o translocație dezechilibrată pierd material genetic de la nivelul brațului scurt al cromozomului 17, ceea ce va determina apariția simptomelor caracteristice acestei boli. [4]

Aproape 100% dintre pacienții diagnosticați cu sindrom Miller-Dieker prezintă deleție la nivelul cromozomului 17p13.3 (cromozom 17, brațul scurt, banda 13, subbanda 3). Aproape 50% dintre acești pacienți prezintă o deleție vizibilă la microscop, restul prezentând o deleție submicroscopică (nu poate fi observată la microscopul electronic). La 12% dintre pacienți deleția este rezultatul anomaliilor cromozomiale și rearanjărilor dezvoltate la nivel familial. Riscul de recurență în cazul delețiilor sporadice (cele care nu se încadrează în patternul de transmisie autozomal dominant adică majoritatea) este sub 1%.

La pacienții cu Miller-Dieker delețiile cromozomului 17p13.3 au o dimensiune mai mare comparativ cu delețiile pacienților ce suferă de lisencefalie izolată (neasociată cu malformații faciale și ale organelor). Un studiu recent a descoperit o regiune de 400 de kilobaze care diferențiază deleția din sindromul Miller-Dieker de cea din lisencefalia izolată. Gena responsabilă pentru apariția lisencefaliei în ambele cazuri este LIS1, aici producându-se deleția. Deleția a două gene adiționale numite CRK și 14-3-3 este asociată cu un grad mai sever de lisencefalie. [5]

Tablou clinic

Sindromul Miller-Dieker se prezintă cu lisencefalie gravă, de grad 1 sau 2.
Încă din timpul sarcinii pot să apară semne precum polihidramnios, retard de creștere intrauterină și reducerea mișcărilor fetale. Nou-născutul are greutate mică și dimensiuni reduse. Copiii cu sindrom Miller-Dieker au retard mental avansat. Nu achiziționează statul în șezut și nu pot merge independent de ajutorul unui susținător. În cazul celor care nu decedează în luna 3-4 postnatal, gradul de dezvoltare intelectuală rămâne la nivelul unui sugar de 3-6 luni. Hipotonia generalizată (flascitatea musculară) este o caracteristică predominantă la vârste mici, însă pe măsură ce copilul crește se instalează spasticitatea. Epilepsia poate fi prezentă încă de la naștere dar în general prima criză convulsivă apare în primele 6 luni de viață sub forma spasmului infantil. Sugarul este foarte dificil de hrănit întrucât înghite foarte greu laptele administrat, acest lucru putându-se complica frecvent cu apariția pneumoniei de aspirație. Circumferința craniană este puțin redusă sau chiar normală la naștere, dar perimetrul cranian nu va mai crește și copilul mai mare va avea microcefalie. [3]

Există trăsături faciale specifice pentru acest sindrom precum fruntea înaltă la sugar și copilul mic, în timpul plânsului la nivelul frunții apare o rețea de pliuri verticale, proeminența buzei superioare, micrognatism (bărbie mică, neproeminentă), buze subțiri, aplatizarea helixurilor auriculare, urechi jos inserate, hipertelorism, nas scurt cu rădăcină nazală deprimată și proeminența frontală a narinelor, proeminența pliurilor nazale laterale și aplatizarea oaselor zigomatice. Mai sunt prezente și anomalii cardiace, renale, criptorhidism la băieți, omfalocel, polidactilie și clinodactilie. Mai rar pot prezenta cheiloschizis și/sau palatoschizis (despicături ale buzei superioare și/sau palatului). [4]

Copiii cu lisencefalie prezintă encefalopatii epileptice care evoluează de la spasme infantile (sindrom West) până la sindrom Lennox-Gastaut sau epilepsie mixtă cu frecvență scăzută a vârfurilor de descărcare pe electroencefalogramă. Convulsiile se dezvoltă la peste 90% dintre copiii cu lisencefalie înainte de vârsta de 6 luni, 80% dintre acestea fiind spasme infaltile cu toate că pe electroencefalogramă nu apare hipsaritmia caracteristică acestui tip de convulsii. Debutul spasmelor infantile este asociat cu un retard și mai mare în dezvoltarea psihomotorie. După primele luni de viață majoritatea copiilor au convulsii de tip mixt ce presupun asocierea spasmelor infantile persistente cu convulsii motorii focale și generalizate tonice, absențe atipice, convulsii parțiale complexe, convulsii miotonice și atone. Anumiți copii cu lisencefalie prezintă și modificări caracteristice pe electroencefalogramă precum ritmuri difuze și rapide de amplitudine mare care sunt considerate specifice pentru această malformație. [3]

Prognosticul în ce privește dezvoltarea psihomotorie este foarte prost. Chiar și cu control bun al convulsiilor, cel mai bun nivel de dezvoltare atins de copiii cu lisencefalie izolată este echivalentul celui al unui sugar de 5 luni. Aceasta presupune urmărirea cu privirea a unui obiect, întoarcerea de pe o parte pe alta și extrem de rar achiziționarea poziției în șezut. Din cauza hipotoniei generalizate însă, aceștia nu își pot ține foarte bine capul. Cu control slab al convulsiilor epileptice, copiii cu lisencefalie rămân la nivelul de dezvoltare psihomotorie al unui nou-născut.

În primii ani de viață examinarea neurologică menționează capacitatea copilului de a urmări obiectele cu privirea și de a răspunde la sunete, hipotonie axială și spasticitate distală. În primele luni de viață copilul poate prezenta în anumite perioade opistotonus dureros (spasticitate axială generalizată). Mai târziu spasticitatea distală este frecventă, cu hipotonie proximală. Foarte rar pot să apară tetraplegia spastică și scolioza la acești indivizi.

Pe măsură ce crește, capacitatea copilului de a înghiți hrana se îmbunătățește, însă se va înrăutăți pe măsură ce reapar convulsiile epileptice, revenind la normal atunci când convulsiile sunt controlate. Din cauza faptului că acești copii au control foarte slab asupra secrețiilor din căile respiratorii, mai ales atunci când se confruntă cu o răceală, acestea pot fi aspirate în plămâni și astfel se va dezvolta pneumonia de aspirație.

Majoritatea copiilor cu sindrom Miller-Dieker nu trăiesc mai mult de 2 ani, foarte puțini ajungând la vârsta de 10 ani. Cel mai în vârstă individ cu Miller-Dieker a decedat la 17 ani. [4]

Diagnostic imagistic

Cu excepția RMN-ului și CT-ului cerebral nu există alte teste care să poată ajuta la punerea diagnosticului de sindrom Miller-Dieker. RMN-ul pune foarte bine în evidență structurile creierului, în timp ce CT-ul pune în evidență arealele de calcificare.

Lisencefalia este observată pe clișeele imagistice, putând fi de mai multe tipuri în funcție de severitatea deleției. Agiria generalizată presupune lipsa completă a circumvoluțiunilor, cu o scoarță cerebrală complet netedă ce corespunde gradului 1 de lisencefalie. Lisencefalia de gradul 2 presupune existența câtorva giri la nivel frontal (pahigirie) cu agirie în rest. Gradul 3 de lisencefalie pesupune prezența pahigiriei la nivelul mai multor emisfere cerebrale, aceasta apărând în asociere cu agiria. Gradul 4 constă în perzența pahigiriei difuze sau pahigiriei mixte ce cuprinde atât giri normali cât și giri cu formă simplă și grosime mai mare a scoarței cerebrale iar gradul 5 presupune prezența pahigiriei mixte, cu mai mulți giri de formă normală comparativ cu gradul 4.

Grosimea scoarței cerebrale este mult mai mare, fiind peste 3 milimetri (3 mm fiind grosimea normal). Mai apare și lărgirea porțiunii posterioare a ventriculilor laterali (colprocefalia) și hipoplazia (dezvoltare insuficientă) corpului calos. Pot să apară și calcificări în zona mediană la nivelul ventriculului 3. Structurile fosei posterioare (cerebel, trunchi cerebral) au dezvoltare normală. [1]

Sindromul Miller-Dieker nu este singura boală asociată cu lisencefalie. Există mai mult de 20 de sindroame genetice care au lisencefalia drept caracteristică, modelul de transmisie putând fi autozomal dominant, autozomal recesiv și X-linkat. Foarte rar lisencefalia poate apărea ca urma infecției cu citomegalovirus în viața intrauterină. Stabilirea diagnosticului precis de sindrom Miller-Dieker este foarte importantă întrucât părinții pot fi direcționați către sfatul genetic și se pot calcula șansele de a avea încă un copil afectat. După ce s-a realizat diagnosticul clinic și imagistic se va verifica ADN-ul sugarului pentru a se pune în evidență deleția de la nivelul cromozomului 17. Pentru aceasta, o mostră de sânge se va supune analizei citogenetice în cadrul căreia se vor examina cromozomii fătului la microscop prin tehnici tradiționale. Dacă așa nu se pune în evidență deleția se vor utiliza alte metode pentru a se observa delețiile care sunt mult prea mici pentru a fi observate prin tehnici uzuale. Microdelețiile pot fi puse în evidneță prin tenhica FISH (fluorescent in situ hybridization) care poate detecta regiunile din cromozomi unde lipsesc porțiuni foarte mici de ADN. [2]

Diagnostic prenatal

În momentul în care s-a depistat deleția pe cromozomul 17 la un copil deja afectat trebuie analizat și ADN-ul ambilor părinți pentru a se observa dacă unul dintre ei este purtător al unei translocații echilibrate. Deși majoritatea părinților care au copii diagnosticați cu sindrom Miller-Dieker prezintă cromozomi normali, în aproximativ 20% din cazuri un părinte va prezenta translocație echilibrată. În acest caz riscul de a avea alți copii cu același diagnostic este mare. Este foarte indicat ca și ceilalți membri ai familiei să fie supuși analizei citogenetice, întrucât translocațiile echilibrate pot fi transmise genetic într-o familie fără ca boala să se manifeste și fără ca anomalia cromozomială să fie detectată până când nu apare primul caz. Primul pas în începerea analizei ADN-ului altor membri este sfatul genetic prin care se va obține un istoric amănunțit în ce privește bolile și afecțiunile membrilor respectivi și se va construi arborele genealogic al familiei pentru a se hotărî care dintre membri trebuie supuși testării genetice.

Tot în cazul cuplurilor care au dat naștere unui copil cu sindrom Miller-Dieker, se poate realiza diagnosticul prenatal în cazul sarcinilor viitoare. Diagnosticul prenatal este important în cazul acelor 20% din cazuri în care unui din părinte poartă o translocație echilibrată. În cazul mutațiilor spontane ale cromozomului 17 riscul de recurență este sub 1%, caz în care diagnosticul prenatal nu prezintă o importanță foarte mare deoarece ambii părinți au cromozomi normali. [3], [4]

Riscul ca un cuplu în care unul din membri prezintă o translocație echilibrată să aibă un alt copil cu Miller-Dieker este între 25 și 33%. Pentru realizarea diagnosticului prenatal se va face o biopsie de vilozități coriale sau amniocenteză pentru obținerea unei mostre de celule de la embrion în vederea studiilor citogenetice. Diagnosticul prenatal al lisencefaliei cu ajutorul ecografiei nu este posibil deoarece creierul este neted în prima perioadă a sarcinii, lisencefalia putându-se pune în evidență după săptămâna 28 de gestație. [4]

Tratament

Tratamentul pentru sindromul Miller-Dieker este strict simptomatic, nu există tratament curativ pentru acest sindrom. Nou-născuții cu dificultate mare de înghițire a laptelui trebuie hrăniți prin montarea unui tub nazogastric. Acesta este temporar întrucât problemele de hrănire se ameliorează pe măsură ce copilul crește. În cazul în care problema nu se ameliorează se va monta o gastrostoma de alimentație pentru evitarea complicațiilor precum pneumonia de aspirație și malnutriția. Se instituie tratament antiepileptic pentru controlul convulsiilor, răspunsul la tratament fiind similar cu cel al copiilor care suferă de același tip de convulsii neasociate cu sindromul Miller-Dieker. [3]