Sindromul McCune Albright

Sindromul McCune Albright este definit ca cel puţin două din următoarele trei caracteristici, prezente la un pacient: (1)

• displazie fibroasă poliostotică - patologie osoasă de tip cicatricial, în care ţesutul osos este înlocuit cu ţesut fibros, determinând o fragilitate osoasă crescută ce poate duce la deformări sau fracturi de fragilitate. De cele mai multe ori, modificările patologice apar numai pe o jumătate de corp. Acestea pot avea un grad diferit de severitate, în funcţie de severitate afectării genetice. (2)

• pete pigmentare de tip café-au-lait - pete pigmentare de culoare maro deschis care apar pe tegumente, de formă aproximativ ovală, care pot fi prezente încă de la naştere sau pot să apară pe parcurs. La copii, aceste tipuri de pete pigmentare pot fi asociate cu Sindromul McCune Albright sau cu neurofibromatoza de tip I. Spre deosebire de Sindromul McCune Albright, care apare sporadic, neurofibromatoza este o boală transmisă autozomat dominant. Altfel, acestea mai pot apărea secundar bolii Gaucher, anemiei Fanconi, sclerozei tuberoase, stenozei pulmonare, sindromului Nooan (care asociază foarte multe malformaţii, inclusiv cardiace şi modificări ale feţei), sindromului Bloom-Torre-Machacek (caracterizat prin statură mică, zone tegumentare de hiper- sau hipopigmentare şi un status predispozant pentru degenerări maligne) sau idiopatic. (3)

• hiperfuncţie endocrină autonomă - dintre acestea, cel mai frecvent asociată cu sindromul McCune Albright ste hiperfuncţia ovariană prezentă atât în decursul adolescenţei, cât şi în perioada de adult tânăr, caracterizată printr-o hipersecreţie de estrogeni ce determină o hipofuncţie gonadală prin feed-back negativ. (4) Pot fi prezente şi alte disfuncţii endocrine asociate precum boala Cushing, acromegalia, gigantismul sau hipertiroidismul.

Sindromul McCune Albright apare sporadic, fără a fi transmis genetic, la aproximativ 1 la 100.000 locuitori şi 1 la 1.000.000 indivizi în întreaga lume. (5)

Cauze și factori de risc

Sindromul McCune Albright este determinat de o disfuncţie genetică la nivelul genei care codifică proteina G sau un complex proteic denumită guanin-nucleotid-bidign-protein, gena GNAS. Proteina produsă de aceste gene are rolul de a stimula adenilat ciclaza, iar în cadrul disfuncţiilor din sindromul McCune Albright această adenilat ciclază este constant stimulată ceea ce determină o hiperstimulare a celulelor secretante de hormoni. Această modificare genetică nu este transmisă familial, ci apre în cadrul unui proces genetic numit mozaicism. Această modificare a genei GNAS poată să apară la mai multe nivele, ceea ce conferă severitate bolii şi gradul acesteia de extindere. (5)

Semne și simptome

Tipul de prezentare clinică al pacienţilor cu Sindrom McCune Albright este voarte variat, în primul rând depinzând de care dintre cele trei tipuri de manifestări sistemice le prezintă. Cazurile care prezintă toate cele trei componente ale sindromului, deşi sunt mai uşor de diagnosticat, prezintă o evoluţie mai severă, cu mai multe complicaţii.

Una dintre cele mai severe manifestări clinice la aceşti pacienţi este pubertatea precoce, gonadotropin-independentă, maturizare genitală cu sau fără creşterea părului pubian şi macroorhidism.

Secundar displaziei fibroase poliostotice, pacienţii pot prezenta multiple fracturi de fragilitate, deformarea oaselor vizibilă (inclusiv deformarea oaselor craniene), dureri oasoase sau dureri articulare. De multe ori, copiii relatează o stare de oboseală continuă.

Hipertiroidismul este o altă formă frecventă de prezentare clinică, cu tahicardii, artitmii de cele mai multe ori supraventriculare, tremor al extremităţilor, insomnii, irascibilitate, scădere în greutate, hipertensiune, hiperglicemie.

Petele café-au-lait cu distribuţie segmentară şi frecvent predominante pe o singură jumatate a corpului, fără a depăşi linia mediană. Trebuie făcut diagnosticul diferenţial mereu cu neurofibromatioza de tip I.

Alte manifestări clinice ale Sindromului McCune Albright pot fi:

• Sindromul Cushig caracterizat printr-o hipersecreţie de glucocorticoizi manifestată prin hipertensiune, depundere de ţesut adipos în exces mai ales la nivel abdominal şi facial (facies în lună plină), cu apariţia unor vergeturi roşii-violacee, în flacără, mai ales la nivelul trunchiului şi feselor, tulburări psihice (tulburări de memorie, agitaţie, iritabilitate, axietate, insomnii), tegumente subţiri şi fragile, hiperglicemie şi diabet zaharat.
• Excesul secretor al hormonului de creştere manifestat fie prin gigantism dacă această secreţie apare înainte de pubertate, sau acromegalie dacă apare după pubertate
• Tumori pituitare
• Tumori tiroidiene
• Hipofosfatemie caracterizată printr-un status antitrombotic cu sângerări multiple, encefalopatie cu alterarea stării de conşienţă şi comă, disfuncţii leucocitate cu predispoziţie către infecţii, deficit de oxigenare cu cianoză
• Hipogonadism hipogonadotrop, de cele mai multe ori secundar unui prolactinom (prolactinomul este o formaţiune tumorală pituitară care secretă prolactină, acest hormon inhibă printr-un efect de feed-back negativ secreţia hormonilor gonadotropi)
• Chisturi ovariene

Diagnostic

Diagnosticul clinic este pus pe manifestările clinice sugestive pentru Sindromul McCune Albright. Unoeri semnele şi simptomele pot fi sugestive pentru o boală endocrină şi atunci trebuie investigat pacientul mai întâi pe linie endocrină şi de acolo se poate extinde diagnosticul. Petele pigmentare sunt principalul element clinic de diagnostic, mai ales la copii. Diagnosticul paraclinic este cel care întăreşte diagnosticul final.

Pentru o diagnosticare corectă a Sindromului McCune Albright se recomandă o evaluare endocrină completă, care să cuprindă mai ales studiul hormonilor gonadici, deoarece hiperfuncţia testiculară, respectiv ovariană, este una dintre cele mai frecvente expresii clinice. Este necesară dozarea hormonilor gonadotropi (hormonul luteinizant şi hormonul foliculostimulant, împreună cu nivelul hormonilor sexuali). Biochimia sangvină şi urinară sunt, de asemenea, importante pentru a putea contura un tablou clinic complet. Pentru distuncţia secretorie tiroidiană sunt necesari hormonii tiroidieni: tiroxina şi hormonul tireostimulant împreună cu anticorpii antitiroidieni. Se mai dozează şi nivelul de hormon adrenocorticotrop, prolactina serică, hormonul de creştere împreună cu hormonul insulin-like-1 şi dozările specifice necesare pentru hormonii glucocorticoizi (dozarea cortizolului urinar pe 24 de ore, testul de supresie la dexametazonă).

Investigațiile imagistice necesare:

• Radiografii, mai ales pentru aspectul oaselor, în special fiind indicată o radiografie de craniu, pelvis şi femur
• Ecografie, mai ales pentru tiroidă şi gonade
• Computer tomograf, important mai ales pentru obiectivarea modificărilor de la nivel osos
• Rezonanţă magnetică nucleară

Uneori, investigaţiile paraclinice trebuiesc completate cu electrocardiogramă (pentru a obiectiva tahicardia sau aritmiile cardiace asociate), endoscopie digestivă superioară şi puncţie biopsie osoasă, musculară, tiroidiană sau de ţesut moale pentru un diagnostic histopatologic. Diagnosticul histopatologic este foarte important pentru că modificările vizibile la microscopul optic sunt cele care pot exclude, de cele mai multe ori, alte boli.

Diagnosticul genetic este posibil, dar nu este efectuat de rutină deoarece există foarte multe cazuri în care rezultatul este unul fals negativ. Acest lucru se poate întâmpla deoarece se poate transmite la laborator material care să nu aibă mutaţia prezentă, dat fiind faptul că această mutaţie a genei GNAS nu este prezentă peste tot şi are o variabilitate de localizare foarte mare. Diagnosticul genetic nu are nicio influenţă asupra tratamentului.

Tratament

Deoarece Sindromul McCune Albgright este determinat de o disfuncţie genetică, tratamentul etiologic nu este posibil. De aceea, managementul pacienţilor cu acest sindrom este centrat pe controlul disfuncţiilor asociate şi pe îmbunătăţirea calităţii vieţii. (6)

Este foarte important diagnosticul precoce al bolii, deoarece un management precoce, mai ales al disfuncţiei endocrine, poate determina o evoluţie aproape normală a pacientului. Cu cât diagnosticul este pus mai devreme şi mai corect, cu atât complicaţiile pot fi prevenite prin iniţierea unui tratament corect.

Tratamentul complicaţiilor endocrinologice constă fie în tratamente chirurgicale reptate în cazul formaţiunilor tumorale care au expresie clinică, fie în tratament farmacologic pentru hipersecreţiile endocrine. De exemplu, se pot folosi: antagonoşti ai receptorilorilor pentru estrogen, spironolactonă, inhibitori de aromatază, antitiroidiene de sinteză de tip carbamazol sau propiltiouracil, ocreotid, antagnişti dopaminergici, etc. Tratamentele farmacologice sunt centrate pe disfuncţia endocrină asociată şi trebuie iniţiate şi supravegheate de medicul endocrinolog.

Uneori, intervenţiile chirurgicale sunt necesare pentru a corecta complicaţiile, de exemplu în cazul fracturilor sau deformarilor osoase când este necesat un tratament ortopedic.