Sindromul Loffler - eozinofilia pulmonară simplă

Sindromul Loffler sau eozinofilia pulmonară simplă a fost descris prima dată în 1932 de către Loffler. Se manifestă prin eozinofilie sanguină, infiltrate pulmonare migratorii și simptome respiratorii minore. Face parte dintr-o grupă mare de afecțiuni care asociază infiltrate pulmonare și eozinofilie sanguină, fiind încadrat în categoria pneumoniilor eozinofilice idiopatice (de cauză necunoscută) localizate, care mai cuprinde și pneumonia eozinofilică acută și pneumonia eozinofilică cronică.

Pneumoniile eozinofilice idiopatice sistemice sunt sindromul hipereozinofilic idiopatic și sindromul Churg Strauss, acestea fiind entități de diagnostic diferențial cu sindromul Loffler.

Eozinofilia sanguină

Este în principal asociată cu infecțiile parazitare și cu bolile atopice (hipersensibilitate la anumiți agenți externi sau antigene apărută la un subiect cu teren atopic sau hipersensibil). Eozinofilia sanguină apare însă și în bolile țesutului conjunctiv (colagenoze), bolile neoplazice și la imunodeprimați. Chiar și indivizii fără semne de boală, dar cu teren atopic (hipersensibilitate la anumiți factori externi) pot prezenta eozinofilie sanguină.

Pneumoniile eozinofilice sunt o mare clasă care cuprinde toate afecțiunile determinate de infiltrarea pulmonară cu eozinofile, aceasta putând fi asociată sau nu, cu eozinofilie sanguină. Există însă situații cu eozinofilie sanguină (periferică), fără evidența infiltratelor pulmonare eozinofilice, dar cu simptome pulmonare existente. Prin urmare pneumonia eozinofilică este termenul de bază ce descrie o clasă de afecțiuni caracterizate prin simptome pulmonare cu sau fără anomalii radiologice pulmonare, dar care prezintă infiltrate celulare inflamatorii în căile aeriene superioare, inferioare sau în parenchimul pulmonar, infiltrate ce conțin eozinofile în număr foarte mare. Aceste infiltrate sunt cauza ce se află la baza simptomelor respiratorii, însă ele pot fi evidente radiologic sau nu. Eozinofilia sanguină poate sau nu să apară, însă nu este patognomonică.

Caracteristica pneumoniilor eozinofilice este infiltratul pulmonar cu eozinofile.

Eozinofilele din infiltratul pulmonar au rol în inițierea, perpetuarea și amplificarea reacției inflamatorii locale de la nivelul arborelui respirator, inflamație care determină leziuni secundare produse datorită degranulării eozinofilelor care eliberează mediatori solubili (proteinele toxice din granulații, metaboliții acidului arahidonic, radicali liberi de oxigen, citokine și interleukine).

Etiologie

Sindromul Loffler a fost inițial interpretat ca fiind o reacție de hipersensibilitate la antigenele anumitor paraziți care tranzitează și plămânul în timpul ciclului lor de viață în gazda umană, reprezentați de Ascaris Lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Nercator Americanus și Ancylostoma duodenale.

Ouăle de ascaris lumbricoides ajung în circulația pulmonară penetrând vasele venoase și limfatice mezenterice, după ce au fost ingerate și au ajuns în intestin. Se fixează în capilarele pulmonare și migrează prin pereții alveolari continuându-și ciclul de viață. Prin expectorație (în urma tusei) ajung la nivel bronșic, apoi la nivel faringian unde sunt reînghițite și reiau ciclul pătrunzând din nou în capilarele mezenterice venoase și limfatice. Un astfel de ciclu durează între 10 și 16 zile.

Ulterior s-au descris diverse sindroame ce asociază infiltrate hipereozinofilice, cu simptome similare sindromului Loffler, numite sindroame Loffler-like date de diverși agenți medicamentoși.

Actualmente cele mai frecvente pneumonii hipereozinofilice sunt cauzate de agenții medicamentoși reprezentați de: antibiotice (Penicilină, trimetoprim, sulfonamide, etambutol, acid para-aminosalicilic), anticonvulsivante (fenitoină, clorpromazină, carbamazepină), antiinflamatoare (aspirină și antiinflamatoare non-steroidiene, metotrexat, săruri de aur), inhibitori de enzimă de conversie și betablocante (Propranolol, Captopril, Perindopril), sulfasalazină, antidepresive și neuroleptice (imipramina, desipramina), citostatice și factori de creștere (bleomicină, paclitaxel, GM-CSF), droguri (heroină, cocaină, marijuana) și substanțe iodate de contrast utilizate în explorările imagistice.

Studiile pe șoareci au arătat că Interleukina 5 sistemică joacă un rol crucial în declanșarea reacției hipereozinofilice pulmonare indusă de către antigenele parazitare.

Epidemiologie

Cel mai frecvent, sindromul Loffler este cauzat de către infecțiile cu helminți (viermi intestinali) care afectează în general populația pediatrică. Cel mai des apar în țările subdezvoltate, la familii numeroase care trăiesc în condiții de igienă precară și care nu practică controale medicale regulate pentru descoperirea și tratarea timpurie a infecțiilor cu helminți. Acest tip de infecții are în Statele Unite o prevalență de aproximativ 45% în populația pediatrică, însă sindromul Loffler apare într-un număr redus de cazuri.

Morbiditatea și mortalitatea în cadrul pneumoniei eozinofilice simple sunt foarte reduse, nefiind raportate cazuri de deces în urma sindromului Loffler. Este o boală benignă, autolimitată, cu simptome care dispar în medie după 3-4 săptămâni, sau, în cazul în care pneumonia eozinofilică este de tip Loffler- like indusă medicamentos, la scurt timp după întreruperea terapiei cu medicamentul cauzator.

Tablou clinic

Deși sindromul Loffler este mai frecvent la copii datorită incidenței crescute a infecțiilor cu helminți în populația pediatrică, el poate apărea la orice categorie de vârstă.

În cazul sindromului Loffler de cauză parazitară, simptomele generale includ: tuse seacă, neproductivă sau cu expectorația unei mici cantități de mucus, wheezing (expir zgomotos) subfebrilitate, stare generală alterată, dispnee ușoară care poate deveni severă în unele cazuri, hemoptizii ocazionale. În rare cazuri pacienții prezintă anorexie, urticarie sau mialgii.

Apar la 10-16 zile după ingestia ouălor de Ascaris Lumbricoides. Intervalul de timp la care apare sindromul Loffler după infecții cu Nercator Americanus, Strongyloides Stercoralis sau Ancylostoma duodenale (viermele cârlig) este similar, însă infecția se produce percutan, parazitul ajungând în circulația sistemică, apoi în circulația intestinală.

Simptomele sindromului Loffler de cauză parazitară sunt autolimitate și dispar în general în primele 2 săptămâni sau se pot prelungi până la 3- 4 săptămâni în cazul în care nu se instituie tratament specific antiparazitar.

Anamneza și examenele paraclinice (examenul coproparazitologic) trebuie să deceleze infecția parazitară și tratamentul antiparazitar trebuie început imediat. Se va preveni reinfecția prin evitarea factorilor de risc pentru infecțiile parazitare precum consumul de alimente nespălate, alterate și contactul prelungit al tegumentelor cu solul.

Cel mai frecvent agent parazitar responsabil de declanșarea sindromului Loffler, este Ascaris Lumbricoides, simptomele generale ale infecției intestinale cu acest patogen fiind: durerea și distensia abdominală cu meteorism, scădere ponderală, anorexie, febră, eliminare de viermi prin vărsătură, pe cale nazală sau prin scaun, greață și vărsături, diaree, și irascibilitate. Simptomele pulmonare în cazul infecției cu ascaris sunt: tuse expectorantă cu larve și /sau sânge, dispnee cu tahipnee, febră sau subfebră, wheezing și durere toracică. La copii, infecția cu Ascaris poate fi frecvent asimptomatică sau pacientul poate prezenta tuse seacă datorită acumulării larvelor în secrețiile pulmonare. Unul din semne ar putea fi oprirea creșterii la care se adaugă disconfortul abdominal dat de acumularea de viermi în intestin, care provoacă sindrom subocluziv.

Sindromul Loffler indus medicamentos prezintă același tablou clinic ca și cel de cauză parazitară. Debutul survine fie imediat după administrarea medicamentului cauzator, fie la câteva zile de tratament. Cel mai frecvent pacientul se prezintă cu tuse seacă, iritativă, subfebră și dispnee ușoară. Anamneza trebuie să fie detaliată, analizându-se toate medicamentele pe care pacientul și le-a administrat recent, de la cele cu prescripție medicală, până la medicamentele de uz frecvent precum aspirină, ibuprofen sau suplimente nutritive. De asemenea istoricul consumului de droguri sau stupefiante este extrem de important, cocaina și heroina fiind principalii cauzatori ai sindromului Loffler indus de droguri.

La examenul clinic rareori se decelează anomalii, putând apărea raluri subcrepitante la auscultarea pulmonară, creșterea frecvenței respiratorii, wheezing (expir șuierător, zgomotos similar celui din astmul bronșic) sau ronflante (raluri determinate secreții în bronșiile mari), acestea apărând mai frecvent în cazul sindromului Loffler indus medicamentos. Existența ralurilor sugerează inflamație pulmonară cu acumulare de mucus și elemente inflamatorii în lumenul bronșic.

Rareori poate fi evidențiat un sindrom hipereozinofilic cu erupții cutanate (rash) maculo-papuloase.

Teste paraclinice

Examenul de laborator poate decela eozinofilie sanguină moderată sau severă (proporție 5-20% în cadrul formulei leucocitare) care atinge nivelul maxim imediat ce simptomele pulmonare se remit. Examenul microscopic al sputei decelează eozinofile, care este prezentă și în lichidul de lavaj bronho-alveolar.

În cazul sindromului Loffler indus medicamentos eozinofilia poate fi mai severă, ajungând uneori chiar la 40% cu valori serice ale imunoglobulinei E crescute.

Se va face examen coproparazitologic când se suspectează un sindrom Loffler indus de o infecție parazitară, cu decelarea paraziților și ouălor de paraziți în fecale la 6-12 săptămâni de la infecția propriu-zisă. Simptomele pulmonare se remit în momentul în care paraziții ajung în fecale. Ouăle de paraziți pot fi evidențiate și în spută, în lichidul de lavaj bronho-alveolar sau în aspiratul gastric.

Lavajul bronho-alveolar este o investigație rar indicată în pneumoniile eozinofilice, întrucât acestea sunt boli auto-limitate. Lichidul de lavaj în pneumoniile eozinofilice prezintă o celularitate foarte ridicată comparativ cu subiecții normali. Celulele sunt reprezentate în principal de eozinofile, limfocite și neutrofile (apar în special în pneumonia acută eozinofilică, nu în sindromul Loffler).

Radiografia pulmonară de față, în incidență postero-anterioară poate evidenția anomalii situate unilateral sau bilateral reprezentate prin condensări periferice asociate cu pattern de sindrom interstițial (aspect flu de geam mat) și/sau alveolar (infiltrate alveolare). Infiltratele alveolare au un diamentru de la câțiva milimetri la câțiva centimetri însă pot conflua creându-se astfel zone de condensare pulmonară.

Imaginea radiologică nu este statică, putându-se modifica de la o zi la alta întrucât zonele de condensare alveolară migrează și dispar complet în 2-4 săptămâni nelăsând leziuni restante sau sechele pe imaginea radiologică (vindecare radiologică completă).

În cazul sindromului Loffler indus medicamentos anomaliile dispar după câteva săptămâni după retragerea medicamentului, putând apărea și epanșamente pleurale (pleurezii) la pacienții care au urmat tratament cu nitrofurantoin (antibiotic utilizat în tratamentul infecțiilor de tract urinar date preponderent de Escherichia Coli). Pacienții tratați cu acid valproic (anticonvulsivant) pot prezenta atât epanșamente pleurale cât și eozinofilie sanguină severă. Severitatea manifestărilor nu poate fi corelată nici cu doza cumulativă de medicament inductor administrată, nici cu durata totală a terapiei.

Diagnosticul etiologic este foarte dificil în cazul pneumoniilor eozinofilice induse medicamentos, un argument puternic în susținerea diagnosticului fiind regresia spontană a simptomatologiei după oprirea medicamentului cauzator. Reapariția manifestărilor la readministrarea medicamentului este patognomonică pentru diagnostic însă foarte greu de realizată din considerente etice. În cazul în care terapia cu medicamentul incriminat este indispensabilă (tratament cu inhibitori de enzimă de conversie și/sau betablocante în afecțiunile cardiace, tratament cu anticonvulsivante în epilepsie, tratament citostatic în cancere etc.) readministrarea se va face progresiv, cu urmărirea reapariției simptomelor pneumoniei eozinofilice simple induse medicamentos.

Computer- Tomografia evidențiază opacități rotunde bine circumscrise și bronșiectazii (dilatări ale bronșiilor).

Nu este necesară biopsia pulmonară cu analiză histopatologică, dar în cazul în care este efectuată evidențiază infiltrate eozinofilice în bronșii, bronșiole, alveole și țesutul interstițial pulmonar. Foarte rar se găsesc ouă de paraziți în țesutul pulmonar.

Diagnostic diferențial

Se face cu toate bolile care prezintă infiltrate pulmonare eozinofilice și eozinofilie sanguină și anume cu: pneumoniile eozinofilice propriu-zise idiopatice localizate (pneumonia eozinofilică acută și pneumonia eozinofilică cronică), pneumoniile oezinofilice propriu-zise sistemice (sindromul hipereozinofilic idiopatic și sindromul Churg- Strauss), pneumonii eozinofilice propriu-zise secundare (asperigiloza bronhopulmonară alergică), astm, bronșită eozinofilică, infecții (Pneumocystis Carinii, Mycobacterium Tuberculosis, Candida, Aspergillus), boli interstițiale difuze (bronșiolită obliterantă cu pneumonie în organizare, fibroza pulmonară idiopatică, sarcoidoza, granulomatoza pulmonară cu celule Langerhans) și cu neoplasmele pulmonare (carcinom pulmonar non-microcelular, limfom malign non-hodgkin, leucemie mieloblastică eozinofilică).

Diagnosticul pozitiv de pneumonie eozinofilică este destul de dificil întrucât necesită existența unui tablou clinico-radiologic sugestiv și eozinofilie sanguină și eozinofilie în lichidul de lavaj bronho-alveolar. În funcție de nivelul eozinofilelor din lichidul de lavaj există: eozinofilie ușoară (mai puțin de 10% eozinofile) care nu este suficentă pentru diagnosticul de pneumonie eozinofilică, eozinofilie moderată (10 -25% eozinofile) care este nespecifică pentru diagnosticul de pneumonie eozinofilică dar este compatibilă cu acest diagnostic și eozinofilie mare (mai mult de 25% eozinofile și în special mai mult de 40%) care este o valoare patognomonică pentru diagnosticul de pneumonie eozinofilică.

Pentru diferențierea sindromului Loffler de sindromul Churg-Strauss se va face biopsie cutanată, iar pentru diferențierea de asperigiloza bronhopulmonară alergică se va efectua un examen computer-tomografic și teste serologice specifice. Biopsia pulmonară este rareori necesară în diagnosticul diferențial al pneumoniilor eozinofilice.

Tratament

Nu este necesară spitalizarea, terapia putând fi efectuată și în sistem ambulator. În cazul decelării ouălor de paraziți în materiile fecale și a documentării cauzei parazitare a sindromului Loffler atitudinea terapeutică este instituirea tratamentului antiparazitar. Pentru Ascaris Lumbricoides (cel mai frecvent agent etiologic) se utilizează antihelmintice precum: Mebendazol, Levamizol, Pamoat de Pirantel și Nematocon. Tratamentul durează 1-3 zile și se va face un examen coproparazitologic de control la 1-2 săptămâni post-tratament.

În cazul eozinofiliei induse medicamentos prima atitudine este oprirea terapiei cu medicamentul declanșator, iar în cazurile severe se va apela la tratamentul cu corticosteroizi pe cale sistemică (prednison oral, metilprednisolon oral sau intravenos, dexametazonă etc.). Aceștia reduc inflamația prin scăderea sintezei de prostaglandine cu reducerea vasodilatației și a permeabilității capilare ce determină scăderea acumulării de celule inflamatorii și citokine la nivel pulmonar.

La 4-6 săptămâni de la debutul simptomelor și după instituirea tratamentului se va repeta radiografia pulmonară ce arată rezoluția infiltratelor inflamatorii eozinofilice și dispariția ariilor de condensare alveolară și a sindromului interstițial pulmonar. Tot atunci se repetă și hemoleucograma cu evidențierea formulei leucocitare și a numărului de eozinofile care, în cazul vindecării va fi normal (2-4 %).

La 6-12 săptămâni de la debutul simptomelor sindromului Loffler de cauză parazitară se va face și un examen coproparazitologic de control. Se va evita reinfecția parazitară prin evitarea contactului tegumentelor cu solul și cu fecalele umane sau de animale, se va evita utilizarea îngrășămintelor naturale și se va practica igiena riguroasă a mâinilor și alimentelor înainte de fiecare masă.

Dacă nu se decelează nicio cauză a sindromului Loffler, nici parazitară, nici medicamentoasă, nu se va lua nicio atitudine terapeutică. Urmărirea pacientului este suficientă, aceasta fiind în general o boală auto-limitată. Simptomele se vor remite după 3-4 săptămâni. Nu au fost documentate cazuri de insuficiență respiratorie.

Prognostic

În majoritatea cazurilor prognosticul este favorabil întrucât simptomele se remit după tratament antihelmintic sau după întreruperea terapiei cu medicamentul cauzator. În mai puțin de o lună se înregistrează rezoluția eozinofiliei și infiltratele pulmonare, acestea persistând doar în rare cazuri câteva luni de la dispariția simptomelor (vindecare radiologică întârziată). La pacienții cu forme clinice severe vindecarea poate fi accelerată prin administrarea corticoterapiei. În cazul sindromului Loffler-like de cauză medicamentoasă, simptomele respiratorii reapar la 48 de ore de la readministrarea medicamentului incriminat.

Absența răspunsului la corticoterapie impune reconsiderarea diagnosticului, întrucât pneumonia eozinofilică este o boală autolimitată care răspunde la tratamentul cu corticosteroizi pe cale sistemică. În cazul unui pacient neresponsiv poate fi vorba de o pneumonie eozinofilică cronică sau de un sindrom Churg - Strauss, caracterizate prin recidiva frecventă a simptomelor post-tratament, iar, în cazul acestor ultime două entități, diagnosticul și tratamentul tardiv pot fi factori favorizanți ai evoluției către fibroza pulmonară cronică, aceasta fiind o entitate ireversibilă. Spre deosebire de acestea, sindromul Loffler nu evoluează niciodată către fibroză pulmonară.