Sindromul Lesch-Nyhan

Sindromul Lesch-Nyhan este o maladie genetică rară, legată de un defect pe cromozomul X, care afectează aproape exclusiv sexul masculin. Este caracterizat printr-o supraproducție de acid uric, deficiențe neurologice și tulburări de comportament. A fost descris în 1964 de către Michael Lesch și William Nyhan, iar substratul său enzimatic (insuficiența enzimei hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza) a fost demonstrată în 1967. Aproape 20 de ani mai târziu, s-a identificat și gena responsabilă de producerea acestei enzime, la nivelul căreia se găsește defectul.

Boala Lesch-Nyahn o afecțiune genetică recesivă, legată de X. În timpul diviziunii celulare, materialul genetic se organizează în cromozomi. La specia umană, fiecare celulă conține 44 de cromozomi autozomali și 2 cromozomi sexuali (XX – sexul feminin și XY – sexul masculin). Celulele sexuale (ovulele și spermatozoizii) conțin jumătate din acest material genetic, pentru ca împreună să formeze un embrion cu un set întreg de cromozomi. Astfel, fiecare celulă sexuală va conține câte 22 de cromozomi autozomali, plus unul sexual: X sau Y la bărbați și doar X la femei. Astfel, când fătul este de sex feminin (XX), el a moștenit câte un cromozom X de la fiecare părinte. Deoarece boala este recesivă, ar trebui ca ambii cromozomi X să conțină defectul genetic al sindromului Lesch-Nyhan, lucru care practic nu se întâmplă. În schimb, când fătul este de sex masculin (XY), el a moștenit X-ul de la mamă și Y-ul de la tată. Deoarece este un singur X, dacă acesta este afectat, copilul va face boala. Astfel, sindromul se transmite de la mamă la fiu, iar fiicele pot fi, la rândul lor, purtătoare asimptomatice ale mutației.

Principalele manifestări neurologice ale sindromului Lesch-Nyhan sunt reprezentate de disfuncția motorie – distonie (contractura exagerată a mușchilor), coree și atetoză (mișcări dezordonate, involuntare) la toate membrele, care impune utilizarea unui scaun cu rotile. Tulburările de comportament sunt orientate către rănirea sinelui – copilul se mușcă, își lovește capul sau membrele de obiectele și suprafețele din jur. Hiperuricemia poate avea drept complicații calculii renali, care cauzează diminuarea funcției renale, și reumatismul gutos.

Diagnosticul de sindrom Lesch-Nyhan se realizează inițial prin evidențierea producției crescute de acid uric și este confirmat prin demonstrarea activității scăzute a enzimei hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza.

Nu există tratament curativ pentru sindromul Lesch-Nyhan, dar se recomandă tratamentul cronic cu allopurinol, pentru a reduce riscul asociat cu hiperproducția de acid uric. Din păcate, managementul simptomelor neurologice și comportamentale este dificil, cu puține reușite și acești copii nu răspund la metodele terapiei behavioriste. [1, 2]

Cauze și factori de risc

Sindromul Lesch-Nyhan este cauzat de defectul unei gene specifice de pe cromozomul X, cea responsabilă cu producerea enzimei hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza (HPRT). Mutațiile suferite de gena HPRT sunt variate, fiind documentate peste 400 de erori de tipul delețiilor, inserțiilor, substituțiilor sau translocațiilor.

Enzima HPRT este responsabilă cu „reciclarea” bazelor purinice, guanina și hipoxantina, care intră în componența acizilor nucleici (ADN și ARN). Mutațiile la nivelul genei producătoare de enzimă HPRT conduce la deficiența sau absența completă a acesteia, fiind imposibilă „salvarea” bazelor purinice de la degradare. Astfel, în loc să fie folosite pentru alte procese, guanina și hipoxantina sunt degradate până la acid uric și eliminate sub această formă. Din cauza insuficientei „reciclări”, există o supraproducție a acestor baze, care conduce la creșterea și mai marcată a uricemiei și uricuriei (nivelul de acid uric din sânge, respectiv urină).

Printr-un mecanism încă necunoscut, defectul enzimatic este asociat unei valori scăzute în creier a unui neurotransmițător esențial – dopamina. Se presupune că aceasta este substratul biologic al manifestărilor neurologice și psihiatrice, încât dopamina este implicată în controlul motor și cel comportamental. Nu s-au putut lega însă, în mod direct, hiperproducția de acid uric, deficiența de depoamină și simptomele clinice, deși există o relație de proporționalitate între cantitatea de enzimă funcțională și severitatea tabloului clinic.  

Deoarece există numeroase variante ale mutației, unele persoane afectate au o activitate scăzută, dar prezentă a enzimei HPRT. Aceștia vor prezenta o formă mai atenuată a sindromului, frecvent fără tulburările de comportament tipice. Sunt documentate și cazuri cu distonie foarte redusă sau chiar absentă. În plus, o variantă aparte a acestei maladii este cea dominată de hiperuricemie, fără manifestările neurologice și comportamentale – acești pacienți prezintă strict complicațiile legate de prezența acidului uric în exces. [2]

Semne și simptome

Principalele semne și simptome în sindromul Lesch-Nyhan se grupează în 3 tipuri de manifestări:

• neurologice
• comportamentale
• secundare hiperuricemiei.

Manifestările neurologice sunt cele mai evidente clinic și apar, de obicei, în primul an de viață. La început se remarcă dezvoltarea motorie întârziată, însoțită de hipotonie. În cursul următoarelor luni, apar spasticitatea (contractura exagerată a muscularii), mișcările involuntare și pozițiile rigide ale corpului. Una dintre acestea este opistotonusul – poziția „în cocoș de pușcă”, în care copilul stă rigid în pat, cu spatele puternic arcuit, capul flectat spre spate, cu singurele puncte de sprijin vârful capului și bazinul. Datorită acestor afectări, copiii cu sindromul Lesch-Nyhan nu reușesc să meargă.

Tulburările de comportament sunt dominate de tentativele de a se răni singuri, care apar, de obicei, în jurul vârstei de 2-3 ani. Cel mai frecvent, un pacient cu Lesch-Nyhan va încerca să se muște (în special degetele, buzele și obrajii) sau să se lovească de obiectele din jur. La acești pacienți, mai este prezent un deficit de atenție și o deficiență cognitivă, dificil de evaluat datorită celorlaltor atingeri.

Hiperuricemia și hiperuricuria reprezintă prezența de acid uric în cantitate mare în sânge, respectiv în urină. Deoarece această substanță este puțin solubilă, atunci când este în exces, ea precipită în diverse organe și țesuturi. Consecințele pot fi dezvoltarea de cristale, urat de sodiu sau calculi pe tractul urinar (rinichi, uretere, vezică urinară). Deși rar și tardiv în evoluția bolii, pot apărea și atacuri de artrită gutoasă – durere și tumefacție a unei articulații, în urma depunerii de acid uric la acest nivel. Insuficiența renală este mai puțin frecventă decât în trecut (înainte de tratamentul medicamentos al hiperuricemiei), dar este încă prezentă, în special la pacienții cu variante ale sindromului cu semne psiho-neurologice discrete sau absente.

Copiii cu sindrom Lesch-Nyhan au o creștere lentă și pubertatea este întârziată. Atrofia testiculară este comună la acești pacienți. [2, 3, 4]

Diagnostic

Clinic

Sindromul Lesch-Nyhan poate fi suspectat atunci când anamneza relevă o stagnare în dezvoltarea staturo-motorie, asociată cu distonie și tulburări de comportament.
La examenul clinic, pot fi prezente:

• Întârziere a creșterii staturale, raportat la normalul vârstei
• Atrofie testiculară, întârziere a pubertății
• Simptome piramidale: distonie generalizată, coree, atetoză, balism, opistotonus
• Simptome extrapiramidale (prezente la 25% din pacienți): spasticitate, hiperreflexie, semnul Babinski pozitiv, clonus al rotulei
• Stigmatele leziunilor auto-induse (pe buze, mâini, mucoasa obrajilor), comportament compulsiv (lovire, scuipare, gesturi și limbaj vulgare)

La evaluarea inițială, acești pacienți sunt frecvent diagnosticați greșit, cu paralizie cerebrală.

Prezența exclusivă a complicațiilor hiperuricemiei la un pacient tânăr poate ridica și această suspiciune diagnostică. O activitate enzimatică de circa 8% este suficientă pentru ca pacienții să nu prezinte alte manifestări clinice. [1, 3, 4]

Paraclinic

Teste de laborator
În sindromul Lesch-Nyhan nivelul de acid uric este crescut atât în sânge, cât și în urină. În unele cazuri, el poate fi normal în sânge (excreție foarte eficientă), motiv pentru care se preferă măsurarea sa în urină. Raportul urați la creatinină (> 2), evaluate în urină, este un instrument care orientează destul de sensibil diagnosticul, la pacienții aflați în prima copilărie.

Hemoleucograma este obligatorie, deoarece acest sindrom se asociază frecvent cu anemia megaloblastică, cu nivele normale de folați, vitamina B12 și fier.

Activitatea enzimei HPRT
Determinarea activității enzimatice a HPRT realizează diagnosticul de certitudine al sindromului Lesch-Nyhan. Aceasta este sub 1,5% în orice celulă a organismului afectat și se lucrează, cel mai simplu, pe eritrocite (din sânge proaspăt sau anticoagulat). În cazul variantelor cu simptomatologie frustă, poate fi necesară evaluarea activității enzimative pe culturi de fibroblaști.

Teste de genetică moleculară
Tehnicile de genetică moleculară pot diagnostica atât copiii cu sindrom Lesch-Nyhan, cât și mamele purtătoare ale mutației. Peste 90% din cazuri (și 80% din purtătoare) sunt diagnosticate prin analiza secvențială sau scanarea pentru mutații, iar restul implică analiza duplicațiilor și a delețiilor.

Investigații imagistice
Hiperuricemia și riscul subsecvent de dezvoltare a calculilor în tractul urinar recomandă investigațiile ecografice de rutină. Chiar la un pacient asimptomatic, funcția renală poate fi redusă datorită evoluției pietrelor de dimensiuni mici sau a „nisipului renal”. Ecografia renală este obligatorie în prezența hematuriei, durerii în flanc sau lombare, ori a semnelor de infecție urinară.

Studiile neuro-imagistice ale creierului sunt, de cele mai multe ori, fără modificări semnificative. Evaluarea imagistică a măduvei spinării poate arăta atingerea articulațiilor vertebrale, cu leziuni ale măduvei sau nervilor la acest nivel. [3, 4]

Consilierea genetică

Părinții care au născut un copil cu sindrom Lesch-Nyhan trebuie să primească informații despre boala acestuia, dar și despre posibilul risc de a mai avea un copil cu această maladie genetică. În cazul acestui sindrom, mama este purtătoarea unei mutații a genei HPRT1, fie nou apărută în celulele sale, fie moștenită pe linie maternă. Atunci când sindromul apare pentru prima oară în cadrul unei familii, există și posibilitatea (mult mai scăzută) ca mutația să fie de novo – a apărut la băiat în timpul formării embrionului, iar mama nu este purtătoare.

O femeie purtătoare are un risc de 50% de a transmite mutația, cu efecte diferite, în funcție de sex:

• Fetele care moștenesc defectul genetic vor fi purtătoare asimptomatice
• Băieții care moștenesc defectul genetic vor dezvolta sindromul

Astfel, cu fiecare sarcină, o mamă purtătoare are un risc de 25% de a avea un copil cu sindromul Lesch-Nyhan.

Statutul de purtătoare a mamei este evidențiat prin metode de genetică moleculară; evaluarea activității enzimatice este dificilă și cu randament redus. În rare cazuri, defectul nu poate fi detectat în ADN-ul matern, caz în care există două posibilități: este vorba despre o mutație de novo la făt sau mama are mozaicism genetic (poartă linii genetice diferite în celulele sale). Diagnosticul prenatal se poate realiza (prin biopsia de vilozități coriale) dacă cuplul a avut deja un copil afectat de sindromul Lesch-Nyhan sau există cazuri în generațiile anterioare, pe linie maternă. [1, 3, 4]

Tratament

Nu există tratament curativ pentru sindromul Lesch-Nyhan, ci doar măsuri terapeutice care îmbunătățesc durata și calitatea vieții.

Controlul hiperuricemiei se realizează prin tratament medicamentos cu allopurinol. Deși este principala modificare incriminată, normalizarea nivelului de acid uric, chiar și imediat după naștere, nu influențează evoluția simptomelor neurologice și comportamentale. Efectele secundare ale allopurinolului includ o acumulare a xantinei, bază purinică ce poate și ea participa la formarea de calculi renali. Din acest motiv, pacienții tratați cronic cu alopurinol trebuie hidratați în permanență, iar aportul de lichide trebuie suplimentat în perioadele de pierdere marcată (febră, vărsături, diaree).

Prezența pietrelor renale este abordată, în funcție de tipul și dimensiunea acestora, prin tratament medicamentos, litotriție sau metode chirurgicale.

Sindromul neurologic este tratat medicamentos și chirurgical, fără o abordare standardizată și fără a oferi rezultate foarte bune. Medicamentele antispastice, precum baclofen, asociate cu benzodiazepinele reduc din rigiditate și manifestările extrapiramidale. Interveția ortopedică poate fi necesară pentru a detensiona contracturile și a corecta deformațiile articulare.

În cazul sindromului Lesch-Nyhan, tehnicile behavioriste folosite pentru a reduce comportamentul auto-litic în alte maladii nu au efectul scontat. Din contră, stresul cauzat de astfel de abordări cauzează potențarea comportamentelor agresive față de sine. Practic toți pacienții cu sindrom patent necesită restricție fizică (legare) la un momentdat; uneori chiar ei cer asta și se liniștesc când nu se pot răni. O estimare arată că restrângerea poate fi necesară și 75% din timp, inclusiv în timpul somnului. Tratamentul medicamentos cu carbamazepină sau gabapentin poate fi util pentru atenuarea comportamentului violent. [1, 3, 4]

Prognostic

Atunci când sunt tratați corespunzător și asistați, majoritatea pacienților cu sindrom Lesch-Nyhan trăiesc până în decada a 2-a sau a 4-a de viață. Pneumonia de aspirație, boală cronică renală și moartea subită sunt cele mai frecvente cauze de deces, în acest grup. [3]