Sindromul Klippel-Trenaunay

Sindromul Klippel-Trenaunay reprezintă un complex de malformații cutaneo-vasculare ce cuprinde: malformații capilare, venoase și limfatice cu creșterea excesivă (hipertrofia) a oaselor și a părților moi ale unui membru. Este un sindrom dermatologic rar, care se manifestă încă din perioada de sugar cu progresie în copilărie și la vârsta de adult.

Diagnosticul este unul clinic, fiind nevoie de prezența a două din trei tipuri de manifestări: malformații capilare localizate sau ”pete de vin”, malformații venoase (venele varicoase) sau hipertrofia unui membru.

Tratamentul este de obicei conservator cu utilizarea ciorapilor compresivi pentru reducerea edemului dat de insuficiența venoasă cronică, dispozitive de compresie pneumatică, iar în rare cazuri, intervenția chirugicală a venelor varicoase.

Sindromul Klippel-Trenaunay este o afecțiune cu debit sanguin scăzut, spre deosebire de sindromul Parkes-Weber care asociază malformații arterio-venoase, cu debit sanguin crescut. Deși în trecut prezența malformațiilor arterio-venoase era inclusă în sindromul Klippel-Trenaunay, acum sunt considerate afecțiuni separate. [1, 2]

Cauze

Apariția sindromului Klippel-Trenaunay este legată de mutații somatice ale genei PIK3CA. Mutația duce la activarea anormală a fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K) cu dereglarea activității căii mTOR1 și creșterea excesivă și continuă a unor linii celulare ce formează țesutul osos, țesutul moale și vasele sanguine. Mutațiile fiind somatice, apar în stadiul embriologic al angiogenezei și nu sunt moștenite.

Totuși, nu toți pacienții cu sindrom Klippel-Trenaunay au această mutație, fiind posibile și alte mutații genetice neidentificate până în prezent care ar putea cauza acest sindrom. [1, 4]

Epidemiologie

Sindromul Klippel-Trenaunay apare de obicei sporadic, fără a fi observată o transmitere familială. Incidența apariției sindromului este estimată între 2 și 5 cazuri la 100000 persoane, fiind mai des întâlnit la sexul masculin. Nu s-a observat o creștere a numărului de cazuri în funcție de rasă. [3, 4]

Semne și simptome

Sindromul Klippel-Trenaunay afectează în principal capilarele, venele și vasele limfatice și, în grade variabile, asociază hipertrofia părților moi și a oaselor unui membru. Cel mai frecvent sunt afectate membrele inferioare, de obicei unilateral (de o singură parte). În rare cazuri, pot fi afectate membrele superioare, capul sau gâtul, uneori chiar bilateral (de ambele părți). [1, 3]

Diagnosticul este unul clinic, fiind nevoie de prezența a două din cele trei tipuri de manifestări: hemangioame cutanate cu aspect de ”pete de vin”, malformații venoase (venele varicoase) sau hipertrofia (creșterea excesivă) unui membru. [1, 3]

Anomaliile capilare apar în 95% din cazuri și se observă pe piele sub formă de hemangioame cu aspect plat, formă neregulată, roșiatice sau purpurii precum petele de vin (nevus flammeus). Pielea de la nivelul leziunii este uscată, îngroșată și hiperpigmentată. Aceste malformații apar de obicei la nivelul membrului hipertrofiat cu extensie uneori la nivelul trunchiului de aceeași parte; totuși pot fi observate în orice porțiune a corpului. În general este primul semn care este observat încă de la naștere, crescând în dimensiuni pe măsură ce copilul înaintează în vârstă. În cazul în care hemangiomul cutanat devine gigant poate sechestra trombocitele ducând la o coagulopatie prin consum numită sindromul Kasabach-Meritt. [1, 2, 3]

Malformațiile venoase sunt observate la peste 70% din pacienți și sunt variate, constând în varice superficiale și profunde, persistența venelor embrionare și aplazie/hipoplazie cu incompetența valvelor și regurgitare venoasă. Venele varicoase sunt prezente de la naștere și rămân statice sau progresează lent. Ele pot fi observate pe porțiunea laterală a membrului afectat, având aspectul de vase dilatate tortuoase, umflate și decolorate care provoacă durere. Cel mai frecvent apar la nivelul coapselor și gambelor. Venele embrionare, care în mod normal dispar înainte de naștere, persistă fără a fi funcționale și duc la îngreunarea circulației sângelui în vene cu stază venoasă și tromboză cronică. Sistemul venos profund al membrului afectat poate suferi hipoplazie, atrezie, duplicație sau formarea unor valve venoase nefuncționale. Totodată, venele pot fi comprimate de diverse structuri precum benzi fibroase, fibre musculare anormale sau artere dispuse anormal. Uneori, pacienții pot dezvolta tromboză venoasă profundă care se poate complica prin apariția emboliei pulmonare amenințătoare de viață. [1, 3, 4]

Afectarea musculoscheletală include hipertrofia (creșterea excesivă) a părților moi, a țesutului adipos și a oaselor unui membru, observându-se o discrepanță între lungimea extremităților. Nemonitorizată, poate duce la dislocarea șoldului de aceeași parte cu membrul afectat sau la scolioză. În rare cazuri au fost documentate sindactilia (degete lipite), polidactilia (prezența unor degete suplimentare) și clinodactilia (degete anormal îndoite). Rareori, se poate observa așa-numitul sindrom Klippel-Trenaunay inversat care se manifestă prin atrofia (degenerarea) membrului; printre cauzele cunoscute se numără recombinarea postzigotică. [1, 2]

Pe lângă manifestările triadei clasice (malformații capilare, malformații venoase, hipertrofia membrului) pot fi prezente și alte tipuri de afecțiuni precum:

• Malformații limfatice: apar în 15-50% din cazuri, manifestându-se prin limfedem și colecții limfatice chistice. Drenajul limfatic neadecvat favorizează și apariția celulitei infecțioase sau a ulcerațiilor la nivelul extremității afectate.
• Afectarea tractului gastrointestinal: anomaliile venoase pot apărea la nivelul tractului gastro-intestinal, mai ales la nivelul colonului distal și rectului, sau mai rar la nivelul esofagului (varice esofagiene în urma hipoplaziei venei porte). Manifestările constau în dureri, diaree, dar și sângerări cronice, oculte, până la sângerări masive amenințătoare de viață și coagulare intravasculară diseminată (CID).
• Anomalii genito-urinare: hematurie recurentă, nedureroasă cu mărirea în dimensiuni a rinichilor, hipospadias.
• Anomalii splenice: hemangioame splenice
• Afectarea sistemului nervos central (rară) : crize epileptice, întârziere în dezvoltarea psiho-somatică, anevrism cerebral, hidrocefalie, parestezii. [1, 2, 3]

Diagnostic

Diagnosticul sindromului Klippel-Trenaunay este unul clinic și necesită prezența a două dintre cele 3 manifestări mai frecvente: malformații capilare, malformații venoase, hipertrofia membrului.

Investigațiile imagistice sunt utile pentru evaluarea malformațiilor venoase și limfatice, precum și a hipertrofiei osoase și a țesutului moale, analizând astfel extinderea bolii și posibilele complicații ce ar putea apărea.

Ultrasonografia (ecografia) Doppler este de primă intenție pentru evaluarea varicelor, malformațiilor venoase și a prezenței trombilor. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este, însă, chiar mai utilă pentru a evalua gradul de extindere al malformațiilor, inclusiv la nivelul pelvisului sau abdomenului, cu toate că are un cost mai ridicat.

Dintre investigațiile de laborator, s-a observat un nivel crescut al D-dimerilor în cazul acestor pacienți. [1]

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial se face cu alte sindroame care asociază o creștere excesivă a unei jumătăți de corp (hemihipertrofie) sau alte sindroame vasculare cu leziuni cutanate, precum:

• sindromul Parkes-Weber (hipertrofia oaselor și a părților moi asociată cu malformații arterio-venoase cu debit sanguin mare și fistule; este cauzat de o mutație la nivelul genei RASA1, fiind o boală autozomal dominantă)
• CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth Vascular malformation with Epidermal nevus and Skeletal abnormalities - malformații congenitale vasculare cu creștere excesivă lipomatoasă, asociată cu nevi epidermici și anomalii scheletice; asociază mutații somatice la nivelul genei PIK3CA)
• sindromul MCAP (sindromul malformației megaloencefalo-capilare)
• DCMO (diffuse capillary malformation with overgrowth - malformație capilară difuză cu o creștere excesivă)
• FAO (fibro-adipose overgrowth - creștere excesivă prin depunerea țesutului fibro-adipos)
• sindromul Proteus
• sindromul Beckwith-Wiedemann
• sindromul Maffucci cu multiple encondroame
• neurofibromatoza de tip I
• sindromul Russell-Silver
• sindromul CHILD
• filarioza limfatică (elefantiazis) [1, 2, 5]

Tratament

Abordarea terapeutică este ideal a fi multidisciplinară. Nu există un tratament curativ și, astfel, cazurile sunt abordate în general simptomatic, în rare cazuri fiind nevoie de intervenție chirurgicală.

Indicațiile relative de tratament sunt: durerea, dizabilitatea funcțională, umflarea membrului, asimetria membrului sau motive cosmetice. Indicațiile absolute de tratament cuprind: hemoragia activă, infecțiile, ulcerele refractare sau trombembolismul. [1, 3]

O igienă adecvată a pielii previne infectarea leziunilor, dar și sângerarea cauzată de scărpinarea excesivă. Copiii trebuie monitorizați în privința diferenței de lungime a membrelor, iar în caz de nevoie evaluați de către medicul ortoped pentru utilizarea de orteze sau tratament chiurgical (epifiziodeza - previne creșterea excesivă a membrului și corectează deformarea osoasă).

Tratamentul conservator pentru minimizarea limfedemului și insuficienței venoase cronice constă în ciorapii compresivi, menținerea ridicată a membrului și compresia intermitentă cu dispozitive pneumatice. Scleroterapia este un tratament minim invaziv și cu rezultate bune în tratamentul malformațiilor capilare, venoase și limfatice de dimensiuni mai mici. Tratamentul cu laser este utilizat pentru anomaliile capilare tip ”pete de vin”. [1, 2, 3]

În cazurile refractare la tratamentul medicamentos alternativa este tratamentul chirurgical ce constă în ligatura endovasculară a venelor embrionare și chirurgia varicelor. Dezavantajul abordării chirurgicale este rata crescută de recurență a malformațiilor. [1, 2]

Pe de altă parte, tratamentul durerii nu este de neglijat în cazul acestor pacienți. În primul rând, trebuie identificată cauza durerii și tratată adecvat:

• durerea cauzată de insuficiența venoasă cronică poate fi redusă prin utilizarea ciorapilor compresivi și/sau prin tratament chirurgical
• durerea determinată de celulita infecțioasă recurentă necesită o igienă strictă a pielii, precum și analgezice și tratament antibiotic
• durerea rezultată în urma malformațiilor vasculare intraosoase solicită tratament chirugical

În cazurile în care leziunile cauzatoare de durere nu pot fi eliminate, managementul durerii se face simptomatic cu analgezice, uneori fiind nevoie chiar de opioide. [3]

În cazul femeilor trebuie evitate contraceptivele estrogenice din cauza riscului crescut de tromboză. Pacientele însărcinate necesită profilaxie antitrombotică, având un risc mai crescut de a dezvolta tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. În caz de apariția unei coagulopatii este nevoie de tratament de urgență suportiv, cu plasmă proaspătă congelată și heparină cu greutate moleculară mică (HGMM). Totodată, toți pacienții care urmează să fie supuși unei intervenții chirurgicale trebuie să primească anterior operației profilaxie cu HGMM pentru a reduce eventualul risc de coagulare intravasculară.

Una din terapiile mai nou apărute este rapamicina care s-a dovedit că poate opri progresia malformațiilor vasculare, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacienților cu sindromul Klippel-Trenaunay. Rapamicina acționează prin inhibarea căii P13K/AKT/mTOR. Complexul de proteine-rapamicină inhibă acțiunea mTOR1, ducând la oprirea creșterii celulare și prevenind astfel creșterea excesivă a țesutului. Totuși, pacienții trebuie monitorizați pentru eventualitatea apariției efectelor adverse cum ar fi anomaliile hematologice sau lipidice. [1]

Prognostic

Prognosticul este în general favorabil, neamenințător de viață, dar severitatea depinde de tipul malformațiilor vasculare. Acestea progresează cu timpul agravând insuficiența venoasă. În caz de tromboză venoasă profundă, riscul de embolie pulmonară este crescut, în unele situații putând fi fatal. Totodată, sângerarea gastrointestinală se poate acutiza ducând la o exsanguinare masivă cu risc crescut de mortalitate dacă nu e tratată prompt. [1, 2]

Complicații

Celulita la nivelul unei extemități afectate de stază venoasă și drenaj limfatic neadecvat poate duce la sepsis dacă pielea nu este îngrijită cum trebuie. Pot apărea, de asemenea, ulcere venoase, care favorizează dezvoltarea unor tumori cutanate, precum carcinomul scuamos sau carcinomul bazocelular. Totodată, staza venoasă și limfatică severă poate duce la un risc crescut de coagulopatie cu creșterea nivelului de D-dimeri. Sângerarea gastrointestinală poate fi cronică cu necesar de transfuzii de sânge sau suplimente de fier, sau acută, masivă, cu asocierea coagulării intravasculare diseminate (CID). Emboliile pulmonare recurente pot afecta vasele mici de la nivel pulmonar ducând la hipertensiune pulmonară cronică. Pe de altă parte, dacă hipertrofia membrului afectat este excesivă, poate altera capacitatea de mobilizare a individului, fiind nevoie astfel să se recurgă la tratament chirurgical. [1, 3]

Recomandări

Părinții copiilor afectați trebuie să cunoască evoluția progresivă a sindromului Klippel-Trenaunay și să asigure controlul regulat la medic pentru evaluarea diferenței de lungime dintre membre. De asemnea, este util să recunoască apariția posibilelor complicații, în mod special a celor amenințătoare de viață, pentru a asigura transportul rapid la spital și tratamentul rapid al complicațiilor.

Pacienții trebuie să respecte o igienă adecvată a pielii, în vederea evitării infecției leziunilor.

Gravidele și pacienții care urmează să fie supuși tratamentului chirurgical electiv trebuie monitorizați și să utilizeze profilaxie anti-trombotică. [1]