Sindromul Kearns-Sayre

Sindromul Kearns-Sayre constituie o citopatie mitocondrială rară cu implicații multisistemice. Din punct de vedere clinic, este o boală neurodegenerativă care afectează sistemul muscular, sistemul nervos central, sistemul cardiovascular și sistemul endocrin. (1)

De fapt, sindromul Kearns-Sayre reprezintă o afecțiune neuromusculară caracterizată de paralizia progresivă a anumitor grupe musculare, fiind inclusă în marea familie a encefalomiopatiilor mitocondriale. Acestea din urmă sunt afecțiuni în care mutațiile genetice apar la nivelul mitocondriei (organit intracelular responsabil de producția energetică), ceea ce determină alterări ale funcțiilor cerebrale și musculare (de unde și denumirea de encefalomiopatie). (1, 2)

Sindromul Kearns Sayre mai este cunoscut și sub denumirile de oftalmoplegia cronică progresivă externă și miopatie, citopatia mitocondrială, sindromul oculocraniosomatic, sindromul oftalmoplegie plus și triada alcătuită din oftalmoplegie, degenerare pigmentară a retinei și cardiomiopatie. (1)

Etiopatogenie

Malformațiile asociate sindromului Kearns Sayre sunt determinate de deleția unor porțiuni mari de ADN mitocondrial ce conduce la pierderea genelor implicate în calea fosforilării oxidative. Delețiile sunt de natură heteroplasmică (spre exemplu o singură celulă poate avea atât molecule de ADN cu deleții, cât și molecule normale). (1)

Delețiile de cele mai multe ori survin în mod spontan, fie la nivelul celulelor germinative, fie pe parcursul embriogenezei. Riscul de transmitere maternă a fost estimat de 1:24. Dat fiind caracterul policistronic al transcripției ADN-ului mitocondrial (toate genele codificate pe lanțurile grele și ușoare sunt transcrise ca două lanțuri precursoare de ARN care ulterior sunt clivate în lanțuri separate de ARN), orice deleție la nivelul genomului mitocondrial poate afecta transcripția sau translația genelor care nu au fost afectate de deleție într-o primă etapă. (3)

Fenotipul clinic rezultant nu este determinat nici de dimensiunea, nici de localizarea deleției. Studiile arată că fenotipul poate fi corelat cu nivelurile relative de ADN mitocondrial deleționat sau mutant. În schimb simptomele sunt cu atât mai mult exprimate cu atât există o proporție mai mare de ADN anormal. Cele mai mari cantități sunt identificate la nivelul fibrei musculare striate (aproximativ 60%). (1)

Tablou clinic

Debutul bolii survine înainte de vârsta de 20 de ani. De cele mai multe ori, primul semn este hipotrofia staturală însoțită de ptoza palpebrală care debutează încă din prima copilărie. Ulterior este afectată musculatura oculară până la paralizie (oftalmoplegia cu imposibilitatea realizării mișcărilor oculare). În timp, slăbiciunea musculară se extinde treptat la nivelul feței, faringelui, gâtului, centurii scapulare. În final este afectată musculatura membrelor superioare și inferioare cu tulburări de mers și de coordonare. (3)

Tulburările vizuale apar ca urmare a retinitei pigmentare (acumularea anormală de pigment la nivelul retinei ce duce până la degenerescența acesteia). Leziunile se pot extinde până la afectarea nervului optic cu atrofie optică. Din punct de vedere clinic, pacienții prezintă hemeralopie, nistagmus, scăderea acuității vizuale până la orbire. Tulburările de vedere sunt întâlnite cu o frecvență de 40%. (3)

La afecțiunile musculare și oculare se adăugă afecțiunile cardiologice, în primul rând fiind tulburările de conducere. Pacienții prezintă cel mai frecvent bloc atrioventricular a cărui severitate variază de la un pacient la altul. Din punct de vedere clinic acesta se exacerbează sub formă de sincope, toleranță scăzută la efort și bradicardie. (4)

La triada descrisă anterior se adaugă o serie de afecțiuni ce pot fi incluse în tabloul clinic al pacienților cu sindromul Kearns-Sayre:

• afecțiuni neuropsihiatrice – hipoacuzie neurosenzorială până la surditate; întârziere în dezvoltarea psihomotorie; neuropatie periferică;
• afecțiuni endocrinologice – diabet zaharat tip I, hipoparatiroidism. (3)

Istoricul pacienților constă în următoarele simptome/acuze:

• slăbiciune musculară - încetinirea treptată a mișcărilor oculare și ptoză palpebrală; disfagie; toleranță scăzută la efort fizic;
• tulburări ale sistemului nervos central - ataxie; demență, deficite neurologice de focar; surditate;
• afectare cardiacă - episoade repetate de sincope; palpitații;
• tulburări endocrinologice - diabet zaharat; tulburări menstruale; pubertate întârziată; hipotrofie staturală; convulsii în context de hipocalcemie. (4)

Diagnostic

Diagnosticul clinic în cadrul sindromului Kearns Sayre cuprinde în mod obligatoriu următoarea triadă:

• debutul simptomatologiei survine înaintea vârstei de 20 de ani;
• retinopatie pigmentară - examenul fundului de ochi relevă aspectul atipic de retinopatie de tip „sare și piper”; câmpul vizual este normal;
• oftalmoplegie externă progresivă. (5)

La această triadă se adăugă cel puțin unul din următoarele elemente:

• tulburare cardiacă de conducere;
  concentrația proteică a lichidului cefalorahidian mai mare de 100 mg/dL;
  ataxie cerebeloasă. (5, 6)

Diagnosticul clinic este confirmat de către biopsia musculară care prezintă următoarele modificări specifice la examenul histopatologic:

• colorație tricromă – fibre musculare roșii neregulate;
• colorația cu succinat dehidrogenaza – fibre musculare hiperactive;
• colorația pentru citocrom c oxidaza este negativă. (6)

În completarea biopsiei musculare vin testele de genetică moleculară, care vizează identificarea mutațiilor ADN-ului mitocondrial. Analiza genetică este reprezentată de analiza delețiilor prin secvențierea genomică. Metoda preferată este Southern Blot. Aproximativ 90% dintre pacienți prezintă o cantitate crescută de deleții ale ADN-ului mitocondrial și acestea pot fi investigate în cadrul leucocitelor. În cazul prezenței heteroplasmiei, vor fi investigate fibrele musculare pentru decelarea delețiilor. (6)

Pentru realizarea unui bilanț al malformațiilor, se recomandă următorul set de investigații:

Investigații de laborator:

• examenul sumarului de urină (măsurarea ph-ului urinar, identificarea proteinuriei, glucozuriei);
• biochimie – dozarea creatin kinazei (care poate fi moderat crescută);
• dozarea lactatului, piruvatului (pot avea concentrații sanguine crescute);
• examenul lichidului ceforahidian (măsurarea proteinorahiei);
• teste hormonale bazale și dinamice (funcția tiroidiană, axul gonadotrop, functia corticosuprarenaliană).
  

Investigații imagistice

• rezonanță magnetică cerebrală – leziuni ale substanței albe la nivelul talamusului, ganglionilor bazali, trunchiului cerebral; poate fi decelată atrofia cerebrală sau cerebeloasă.
  

Alte investigații:

• electrocardiogramă – identificarea tulburărilor de conducere;
• ecocardiografia – pentru decelarea unei eventuale cardiomiopatii;
• electroretinografia – pentru evaluarea degenerării retiniene;
• audiometrie – investigarea hipoacuziei;
• electroencefalogramă;
• electromiografie – pentru investigarea conducerii impulsului nervos prin fibra musculară; traseul este specific miopatiei, dar neuropatia poate coexista.

Toate aceste investigații trebuie efectuate după efectuarea consulturilor neurologice, cardiologice, oftalmologice și endocrinologice. (3)

Diagnosticul diferențial

De primă intenție, trebuie excluse celelalte trei sindroame mitocondriale deleționale cu care sindromul Kearns Sayre are trăsături fenotipice comune, diagnosticul diferențial stabilindu-se pe baza aspectului histologic al biopsiei musculare și pe testele genetice.

Sindromul Pearson (anemie sideroblastică, neutropenie, trombocitopenie, insuficiență pancreatică exocrină)

• de obicei cu evoluție fatală în perioada de sugar, cei care supraviețuiesc dezvoltă tabloul clinic al sindromului Kearns Sayre;
• delețiile ADN-ului mitocondrial sunt cel mai abundente la nivelul celulelor sanguine.

Oftalmoplegia externă progresivă (ptoză palpebrală bilaterală progresivă simetrică, oftalmoplegie, hipotonie orofaringiană) – formă benignă

• delețiile sunt identificate exclusiv la nivelul fibrei musculare striate.

Sindromul Leigh (leziuni ale ganglionilor bazali și trunchiului cerebral cu întârziere severă a dezvoltării psihomotorii încă din perioada de sugar)

• delețiile sunt localizate doar la nivelul mușchilor și creierului (4-6)

Diagnosticul diferențial se mai face cu:

• ataxia din cadrul sindroamelor genetice (SCA1-SCA40, DRPLA, ADCADN, leucoencefalopatie hipomielinizanta);
• hipoacuzie neurosenzorială ereditară;
• retinopatia pigmentară;
• sindromul Usher tip I, tip II;
• miastenia gravis;
• distrofia miotonică tip I;
• sindromul MELAS;
• miopatia oculofaringodistală;
• miopatia cauzată de mutații ale MYH2;
• atrofia optică tip I;
• encefalopatia neurogastrointestinală mitocondrială. (4-6)

Management

Din păcate, la ora actuală nu sunt disponibile terapii țintite („disease modifying therapy”) pentru sindromul Kearns Sayre. Managementul presupune o monitorizare pluridisciplinară a pacienților pentru detectarea decompensării malformațiilor existente. Ca terapie genică, sunt în curs studii experimentale pentru a inhiba replicarea ADN-ului mitocondrial mutant.

Regimul alimentar al pacientului trebuie să cuprindă suplimente cu coenzima Q10 si acid folinic.

Se recomandă kinetoterapie susținută pentru a contracara semnele clinice ale miopatiei. (3, 4)

Conduita terapeutică a afecțiunilor identificate:

fiecare afecțiune va beneficia de conduită terapeutică de specialitate personalizată;

• în cazul identificării blocului atrioventricular, se va implanta pacemaker cardiac pentru a preveni riscul de moarte subită;
• blefaroplastii personalizate pentru ptozele palpebrale severe;
• implanturi cohleare sau aparate auditive pentru a minimiza hipoacuzia neurosenzorială;
• terapii hormonale specifice pentru endocrinopatiile identificate;
• pentru hipotonia orofaringiană se pot efectua diverse intervenții chirurgicale pentru a ameliora disfagia, iar în cazurile foarte severe se poate recurge chiar și la gastrostomă. (5, 6)

Monitorizarea periodică trebuie să includă obligatoriu:

• electrocardiogramă și ecocardiogramă la fiecare 6-12 luni pentru a monitoriza funcția de conducere cardiacă și fracția de ejecție ventriculară;
• audiometrie anuală și evaluare endocrinologică.

Fiind o citopatie mitocondrială, există contraindicație absolută pentru următoarele medicamente:

• medicamente care pot afecta mitocondriile – clormafenicol, aminoglicozidele, lenzolid, acid valproic, inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptazaă
• dicloroacetatul poate agrava sau cauza neuropatie periferică. (5)

Sfatul genetic

Ca și în cazul altor citopatii mitocondriale, există un risc ridicat de afectare a sarcinilor următoare. Riscul este estimat a fi de 1 la 24 de nașteri. Astfel, se recomandă sfatul genetic tocmai pentru ca femeile afectate care vor să rămână însărcinate să fie informate asupra opțiunilor existente. (3)

Riscurile membrilor familiei pacientului afectat de a fi purtători ai delețiilor ADN-ului mitocondrial:

• tatăl – nu are niciun risc de a fi purtător al mutației ADN-ului mitocondrial;
• mama – de obicei nu este afectată și nu are în țesuturile ei ADN mitocondrial mutant;
• delețiile ADN-ului mitocondrial survin de novo cel mai frecvent în cursul embriogenezei.
  

• riscul este foarte scăzut;
• dacă mama și un singur copil sunt afectați, riscul ca alți copii să fie afectați este foarte mic.

• femeile afectate prezintă un risc relativ mic de a transmite copiilor;
• bărbații nu prezintă niciun risc. (5)