Sindromul Job

Sindromul Job este o imunodeficienţă primară complexă caracterizată prin infecţii pulmonare şi cutanate recurente, eczemă cronică, eozinofilie şi niveluri crescute ale IgE serice.

Hiperimunoglobulinemia E a fost prima oară descrisă în anul 1966 la două paciente ce prezentau dermatită eczematiformă, infecţii recurente stafilococice (abcese pulmonare şi cutanate), hiperextensibilitate articulară/ fracturi osoase recurente şi trăsături faciale grosiere distinctive.

Genetică

Inţial, acest sindrom a fost raportat ca având o moştenire autosomal dominantă (mutaţii heterozigote la nivelul genei STAT3) dar mai târziu au fost raportate şi cazuri cu trasmitere autosomal recesivă (mutaţii ale genei DOCK8) sau chiar cazuri sporadice. Gena STAT3 este implicată în mecanismele de vindecare şi în cele imune. Mutaţia acestei gene va duce la o intesificare a eliberării de imunoglobuline E de către limfocitele B.

Epidemiologie

Incidenţa precisă a acestui sindrom nu este cunoscută. Se estimează a fi 1 caz la 500.000 până la 1 caz la 1000.000 de indivizi. Se întâlneşte atât la bărbaţi, cât şi la femei.

Semne și simptome

• Infecţii pulmonare – vârsta medie de apariţie a primei infecţii pulmonare este 10,5 luni. Sunt datorate în principal Stafilococului auriu, sunt recurente şi pot fi ameninţătoare de viaţă. Alţi germeni implicaţi sunt: Pneumocystis jirovecii, Aspergillus, Pseudomonas, Nocardia. Pneumoniile prezintă frecvent complicaţii precum bronșiectazii, fistule bronhopleurale şi pneumatocele. Pneumatocelele se pot suprainfecta cu Aspergillus, Pseudomonas spp, Pneumocystis carinii. Tusea persistentă cu spută purulentă este un simptom comun la cei care dezvoltă pneumatocele.
• Otita medie recurentă sau cronică (otorogie persistentă chiar şi după intervenţia chirurgicală), sinuzita cronică sau recurentă, mastoidită. Microorganismele implicate în aceste infecţii sunt: Stafiloccocus aureus, Candida albicans, Haemophilus influenza grup A şi B, streptococi, bacterii gram negative (Pseudomonas) şi fungi.
• Anomalii ale etajului mijlociu al feţei pot fi prezente (despicătura labială, anomalii ale vălului palatin). Pacienţii cu sindrom Job seamănă unii cu alţii la fel cum seamănă membrii unei familii. Cele mai întâlnite caracteristici sunt: bază largă a nasului, nas cârn, frunte proeminentă, fante palpebrale antimongoloide, persistenţa incisivilor primari centrali inferiori, ochi înfundaţi în orbite. Dismorfia tinde să se dezvolte odată cu vârsta. Mai pot fi prezente craniosinostoza, malformaţie Arnold Chiari tip 1 sau anomalii dentare (persistenţa dentiţiei primare).
• Dermatita eczematiformă afectează faţa, trunchiul şi extremităţile – distribuţie similară dermatitei atopice. Dermatita este pruriginoasă, ceea ce duce la excoriaţie. Pruritul intens asociat dermatitei este atribuit descărcării mastocitare de histamine la prezenţa pe tegumentul pacientului a Candidei sau a stafilococilor.
• Abcese cutanate a căror caracteristică este lipsa semnelor sindromului inflamator (abcesele sunt reci). Abcesele stafilococice se dezvoltă de obicei pe faţă, gât sau pe scalp. Cele mai frecvente microorganisme care afectează pielea sunt Candida albicans, Stafilococcus aureus. Unghiile sunt adesea distrofice datorate infecţiei cronice cu Candida albicans
• Piomiozita
• Fracturi osoase patologice (oasele lungi, coastele, vertebrele sunt cele mai implicate), osteoporoză, osteopenie. Hiperextensibilitate articulară prezentă la peste 70% dintre pacienţii cu sindrom Job.
• Simptome neurologice, hipertensiune arterială asociate anomaliilor vasculare. Acestea din urmă pot fi venoase sau arteriale, congenitale sau dobândite – pot fi anevrisme sau pseudoanevrisme.
• Anevrism de artere coronare care poate duce la infarct miocardic.
• Alte tipuri de alergii (alergii medicamentoase 43%, alergii alimentare 38%).
• Complicaţii oculare: xantelasma, chalazion, strabism şi dezlipire de retină.

Diagnostic

Modificări paraclinice:

• niveluri crescute ale IgE serice, cel mai frecvent peste 2000 UI/ml. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri cu mutaţii ale genei STAT3 care au avut valoarea IgE = 400 UI/ml. Nivelul IgE seric nu este corelat cu severitatea bolii şi se poate normaliza la unii pacienţi adulţi.
• hipereozinofilie. Nivelul crescut al eosinofilelor a fost găsit şi în sputa pacienţilor cu pneumonie.
• valori normale ale numărului de neutrofile şi limfocite în absenţa infecţiilor acute.
• valori normale ale complementului, C3, C4.
• nivelul imunoglobulinei D seric este crescut în majoritatea cazurilor.
• nivelul imunoglobulinei G seric este scăzut la unii dintre pacienţi.

CT pulmonar este necesar deoarece aproximativ 80% dintre pacienţii cu sindrom Job dezvolta pneumatocele care se pot suprainfecta cu Pseudomonas aeruginosa sau specii de Aspergillus. Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci este de asemenea întâlnită la astfel de pacienţi. CT de sinusuri paranazale este recomandat pentru a evalua sinuzita.
Radiografia este indicată în cazul fracturilor.
RMN este recomandat pentru evidenţierea osteomielitei şi a abceselor localizate în profunzime.
Bronhoscopia poate fi necesară pentru a confirma diagnosticul de infecţie pulmonară.
Biopsia cutanată relevă predominanţa infiltratului eozinofilic.
Diagnosticul de certitudine este stabilit prin testare genetică.

Deoarece Sindromul Job afectează multiple organe şi anumite manifestări clinice se pot schimba odată cu trecerea timpului, Organizaţia Mondială a Sănătăţii a organizat un scor pentru pacienţii suspicionaţi. Un punctaj al scorului mai mare de 40 este înalt sugestiv pentru acest sindrom.

Acest scor include:

• Hiperimunoglobulinemie E;
• Abcese cutanate;
• Pneumonie;
• Anomalii ale parenchimului pulmonar;
• Retenţia dentiţiei primare;
• Scolioza;
• Fracturi la traumatisme minore;
• Hipereozinofilie;
• Trăsături faciale grosiere caracteristice;
• Anomalii ale etajului mijlociu al feţei;
• Rash neonatal;
• Eczemă – forma severă;
• Infecţii frecvente ale tractului respirator superior;
• Candidoza;
• Hiperextensibilitate articulară;
• Infecţii fetale;
• Alte infecţii severe;
• Bază largă a nasului;
• Bolta palatină înaltă;
• Limfom;

Diagnostic diferențial:

• Dermatita atopică. Rata alergiilor alimentare şi anafilaxia sunt mai frecvent asociate dermatitei atopice decât sindromului Job.
• Aspergiloza.
• Sindromul Churg Strauss (granulomatoza extravasculară şi vasculita eozinofilică a vaselor de calibru mediu şi mic) - pacienţii nu dezvoltă pneumatocele, deşi pneumonia stafilococică este frecventă.
• Sindromul Wiskott – Aldrich (trombocitopenie, eczemă şi infecţii recurente)
• Sindromul Netherton (eozinofilie, hipoimunoglobulinemie G, ihtioză şi atopie)
• Sindromul Omenn (dermatită exfoliativă cu descuamaţie, limfadenopatie şi hepatosplenomegalie, infecţii respiratorii severe cu diaree intractabilă şi falimentul creşterii, hipereozinofilie şi hiperimunoglobulinemie E).
• Sindromul Nezelof (dermatită acută, infecţii recurente, hipotrofie staturo ponderală, diaree).
• HIV (unii pacienţi cu HIV dezvoltă hiperimunoglobulinemie E, prezintă semne clinice tipice unei alergii dar aceste simptome se remit odată cu începerea terapiei antiretrovirale).
• Deficienţa de ERBIN – este o proteină care interacţionează cu gena STAT3 iar deficitul acesteia se manifesta prin atopie, nivel seric al IgE crescut, hipermobilitate articulara şi anomalii vasculare.

Tratament

Managementul sindromului Job este dificil deoarece fiziopatologia acestei imunodeficienţe nu este încă elucidată. În prezent atenţia este acordată controlului pruritului din cadrul dermatitei eczematiforme şi prevenţia infecţiilor prin depistarea şi tratarea precoce, dar şi administrarea de tratament profilactic.

Tegumentele pot fi îngrijite prin utilizare de săpunuri antiseptice şi clorhexidină. Se vor evita utilizarea cremelor cu corticosteroizi, ciclosporină sau inhibitori de calcineurină.

Pentru prevenirea infecţiilor stafilococice este recomandată profilaxia cu trimetroprim-sulfametoxazole. Infecţiile bacteriene se vor trata agresiv cu antibiotice sistemice.

Copiii cu hiperimunoglobulinemie E necesită monitorizare pentru managementul corespunzător al infecţiilor, dar şi supraveghere pentru eventuala dezvoltare a malgnităţilor sau a bolilor autoimune. Acest sindrom este asociat cu un risc crescut de lupus eritematos sistemic, glomerulonefrită membranoproliferativă, dermatomiozită, limfom Hodgkin, carcinom cu celule scuamoase, leucemii, limfom Burkit.

Prognostic

• Infecţiile pulmonare sunt principala cauză de mortalitate la pacienţii cu Hiperimunoglobulinemie E.
• Suprainfecţia pneumatocelelor poate cauza infecţie sistemica sau hemoragie pulmonară.
• Limfomul asociat acestei afecţiuni are un prognostic nefavorabil