Sindromul Fahr

Boala Fahr, sindromul Fahr sau calcificarile idiopatice ale ganglionilor bazali este o conditie dominant genetica rara, mostenita, neurologica, caracterizata de depozite anormale de calciu in zonele creierului care controleaza miscarile. Prin scanarea creierului calcificarile sunt vizibile mai ales in ganglionii bazali si in alte zone precum cortexul cerebral, putamen, nucleul caudat, capsula interna, nucleul dintat, talamus, cerebel. Depozitele de calciu apar in spatiul extracelular si extravascular, adesea inconjurand capilarele. Nu este clar daca aceste calcificari din boala Fahr sunt metastazice, secundare rupturii locale a barierei hemato-encefalice sau unei anomalii metabolice cerebrale. (3) (6)

 
Tipic, varsta de debut a simptomelor clinice pentru sindromul Fahr este cuprinsa intre 30-60 de ani. Evolutia clinica este a unei conditii degenerative. Principalele semne clinice sunt:

• dizartria
• semnele extrapiramidale
• ataxia
• deteriorarea progresiva a intelectului
• pierderea aptitudinilor motorii
• paralizia spastica simetrica
• atetoza
• afectarea oculara datorita atrofiei optice. (1)

 
Conditia a fost descrisa prima data de Fahr in 1930. Boala este mostenita autosomal dominant, desi au fost raportate cateva cazuri cu mostenire recesiv autosomala sau chiar sporadice. Boala lui Fahr este adesea familiala. Asocierea dintre fenotipul anormal si genele anormale ramane neclara in ciuda recentelor cercetari asupra cromozomului 14 q, drept un locus susceptibil pentru boala Fahr.

Nu exista un tratament curativ pentru sindromul Fahr sau un regim terapeutic standard. Prognosticul este variabil si greu de prezis. (5)

Mecanism fiziopatologic

Regiunea cerebrala cel mai frecvent afectata in sondromul Fahr este nucleul lenticular, in particular glubus pallidus intern. Calcificarile in nucleii dintat, caudat, putamen si talamus sunt comune. Ocazional calcificarile debuteaza sau predomina in regiunile din exteriorul ganglionilor bazali. Calcificarile par a fi progresive, deoarece acestea sunt mai extinse la persoanele in varsta si cresc in dimensiuni cand pacientii deja afectati sunt supravegheati. Pe langa zonele obisnuite pot fi afectate si materia alba subcorticala, centrum semiovale, trunchiul cerebral si girusul cerebelar. Modificarile atrofice difuze cu dilatarea spatiului subarahnoidian si/sau a sistemului ventricular se pot alatura calcificarilor. (4) (2)

 
Histologic sunt prezente depozite concentrice de calciu in peretii arterelor mici si medii. Mai rar pot fi afectate si venele. Calcificarile in picaturi pot fi observate de-a lungul capilarelor. Aceste depozite pot eventual conduce la inchiderea lumenului vaselor. Depozitele se coloreaza pozitiv pentru fier. Glioza difuza poate inconjura depozitele mari dar pierderea semnificativa a neuronilor este rara. La electromicroscopie, depozitele minerale apar ca material amorf sau cristalin inconjurat de o membrana bazala. Granulele de calciu sunt observate in citoplasma celulelor neuronale si gliale. Calcificarile observate in aceasta conditie nu sunt diferite de cele secundare hipoparatiroidismului sau altor cauze. (6)

Cauze si factori de risc pentru sindromul Fahr

A fost sugerata implicarea unui locus de pe cromozomul 14q, dar fara a se identifica o anumita gena. Au fost identificati si alti cromozomi posibil implicati: 8 si 2. Prezenta a mai multor cromozomi implicati sugereaza o heterogenitate in boala lui Fahr. A fost raportata o mutatie in gena codanta a transportorului 2 tip III de fosfat dependent de sodiu localizata pe cromozmul 8. Datele biochimice sugereaza ca transportul fosfatului poate fi implicat in boala. Calcificarile ganglionilor bazali pot apare ca o consecinta si a altor conditii genetice cunoscute, acestea trebuind excluse inainte de a se pune un diagnostic. (4) (8)

Semne si simptome

O varietate de semne si simptome neurologice sunt asociate cu sindromul Fahr. La adulti au fost raportate:

• pierderea cunostintei si convulsiile
• hipocalcemia hipotiroidiana.
• Tetania este prezenta, dar este dificil de diferentiat de miocloniile ocazionale ale conditiei epileptice.
• Papiloedemul prin hipertensiunea intracraniana
• pleocitoza LCR
• choreotetoza paroxistica au fost raportate.

Conditia se manifesta de obicei intre a treia si a patra decada de viata dar pot apare si in copilarie sau mai tardiv in viata. Pacientul prezinta:

• fatigabilitate
• neindemanare
• dezechilibru
• vorbire lenta
• disfagie
• miscari involuntare
• sau crampe musculare. (3)

 
Sindromul Fahr cuprinde si simptome caracteristice bolii Parkinson precum:

• tremorul
• rigiditatea musculara
• aspectul de masca faciala
• miscare de „rotire a pilei” a degetelor.

Aceste simptome apar de obicei tardiv in cursul bolii.
Convulsiile de diferite tipuri sunt comune. Simptomele neuropsihiatrice, care pot fi primele sau cele mai evidente manifestari, variaza de la usoara dificultate a atentiei si memorarii pana la modificari ale personalitatii si/sau comportamentului, psihoza si dementa. (9) (1)

 
S-a sugerat ca extinderea sau localizarea leziunilor au un efect asupra manifestarilor. Cand discutam de dementa si simptomele extrapiramidale, acestea se agraveaza pe masura ce leziunile se extind. (8)

Diagnostic

Diagnosticul de sindrom Fahr necesita:

• prezenta calcificarilor bilaterale in ganglionii bazali vizualizate la neuroimagistica; pot fi afectate si alte regiuni ale creierului
• prezenta disfunctiei neurologice progresive, incluzand in general afectarea miscarilor si/sau manifestari neuropsihiatrice; varsta de debut este tipic intre decadele 40-50, desi aceasta disfunctie poate fi prezenta si copilarie
• absenta unei cauze alternative metabolice, infectioase, toxice sau traumatice
• absenta anomaliilor metabolice si a caracteristicelor somatice sugestive pentru o anomalie mitocondriala sau metabolica sau a altei conditii sistemice
• istoric familial constant pentru ereditate autosomal dominanta. (4) (2)

Calcificarile sunt de obicei identificate pe CT dar pot fi vizibile si pe radiografiile simple ale craniului.

 
Se recomanda studiile de rutina hematologice si biochimice, iar in afara de acestea: calciul seric, fosforul, magneziul, fosfataza alcalina, calcitonina si hormonul paratiroidian. Lichidul cerebrospinal trebuie examinat pentru a exclude bacterii, virusuri si paraziti. Testul Ellsworth Howard (o crestere de 10-20 de ori a excretiei urinare de AMP ciclic dupa stimularea cu 200 de micromoli de hormon paratiroidian), poate fi sugestiv. Serologia pentru toxoplasmoza este indicata. Scanarea CT a creierului este metoda preferata de a localiza si evalua extinderea calcificarilor cerebrale. De obicei sunt regasite valori ridicate ale cuprului, fierului, magneziului si a zincului dar nu si ale calciului in lichidul cerebrospinal, dar semnificatia acestor modificari nu este cunoscuta. (6) (7)

Diagnostic diferential

Calcificarile simetrice ale ganglionilor bazali apar intr-o varietate de conditii familiale si non-familiale si nu orienteaza in mod special spre boala Fahr. Debutul timpuriu sau boala congenitala alaturi de dizabilitate intelectuala sau prezenta afectarii sistemice trebuie sa atraga atentia asupra posibilitatii unui diagnostic alternativ.
Cand tetania latenta si modificarile miopatice apar alaturi de modificari ale raspunsurilor somatosensitive, vizuale si auditive, disfunctia paratiroidiana, boala mitocondriala sau alte conditii asociate pot fi luate in considerate. (5)

 
Calcificarile ganglionilor bazali descoperite in copilarie alaturi de anomalii oftalmologice trebuie ridica suspiciunea unei boli infectioase.
Se diferentiaza de angioamele calcificate, infectii, encefalide si boala Addison prin severitate si distributia caracteristica. (3)

Tratament

Inca nu exista un tratament pentru sindromul Fahr. Se recomanda doar controlul simptomatic. Daca se dezvolta caracteristicele parkinsoniene, raspunsul la tratamentul levodopa este slab. Sunt descrise unele cazuri in care haloperidolul sau carbonatul de litiu au ajutat in cazul simptomelor psihotice. Un pacient s-a ameliorat dupa administrarea de bifosfonati. Consilierea genetica este recomandata. (8)

 
Cateva aborduri terapeutice urmaresc controlarea anxietatii, depresiei si a comportamentului obsesiv-compulsiv, cat si pentru a ameliora distonia. Oxibutinul este folosit pentru incontinenta urinara iar antiepilepticele pentru convulsii. Diagnosticul precoce si tratarea cauzei pot intarzia procesul calcificarii. Convulsiile si anomaliile miscarilor in sindromul Fahr legat de afectarea paratiroidiana pot fi rezolvate prin corectarea nivelului de fosfat si calciu (administrarea de vitamina D3 si corticosteroizi). Clonazepamul si antipsihoticele atipice ofera un avantaj in tratamentul pacientilor cu sindrom Fahr. (4) (2)

Se recomanda atentie in administrarea litiului, deoarece poate creste riscul de convulsii la acesti pacienti. Strategiile terapeutice implicand carbamazepina, benzipenele si barbituricele pot exacerba tulburarile echilibrului.
Datorita lipsei de studii controlate, psihiatrii si neurologii trebuie sa ramana vigilenti in administrarea uzuala a antidepresivelor si a agentilor anxiolitici, efectele lor adverse fiind precipitate mai usor la pacientii cu sindrom Fahr fata de indivizii fara boala. (9)