Sindromul Edwards (trisomia 18)

Sindromul Edwards este o maladie genetică determinată de prezența unui cromozom 18 în plus în celulele organismului. În mod normal, fiecare celulă (cu excepția celulelor reproducătoare) au un număr de 46 de cromozomi – 22 de perechi de cromozomi autozomali și o pereche de cromozomi sexuali (XX sau XY). Acesta este modul de condensare a informației genetice în interiorul celulei. O eroare în aranjarea cromozomilor implicați în formarea primei celule fetale poate duce la prezența de material genetic în plus.

În cazul sindromului Edwards, este vorba despre prezența în plus a unui cromozom 18 întreg (sindrom complet) sau a unei porțiuni a acestuia (sindrom parțial) în toate celulele organismului, sau numai în unele (mozaic genetic). Așadar, în unele sau toate celulelele organismului, vor exista cei doi cromozomi 18 normali, plus încă o copie, parțială sau completă – de aceea sindromul Edwards mai este numit și trisomia 18.

Prezența acestui set de informații genetice în plus interferează cu dezvoltarea normală a fătului. Majoritatea fetușilor cu trisomie 18 nu supraviețuiesc până la naștere. Incidența maladiei în populație este de 1/6.000-1/ 8.000 nou-născuții vii, fiind a doua trisomie ca și frecvență, după sindromul Down. Această mutație genetică determină anomalii în funcționarea inimii, rinichilor, oaselor, sistemului nervos și abilităților cognitive. Fiind o afecțiune foarte severă, doar 5-10% dintre sugarii diagnosticați cu sindrom Edwards trăiesc mai mult de un an.

Nu există un tratament specific pentru această boală, dar screeningul prenatal este o opțiune cu disponibilitate largă și eficiență crescută.

Cauze și factori de risc

Trisomia 18 poate fi completă (94% dintre cazuri) sau sub formă de mozaicism genetic, atunci când doar unele celule din organism sunt afectate, cu fenotip de severitate variabilă (mai puțin de 5% dintre cazuri). Circa 2% dintre cazurile de sindrom Edwards sunt reprezentate de prezența în plus a unui segment al cromozomului 18. Cel mai frecvent, cromozomul în plus este de origine maternă și este prezent datorită unei erori de disjuncție în ovogeneză, în faza de meioză II.

Așa cum este cazul în majoritatea maladiilor genetice, nu se poate identifica o cauză propriu-zisă pentru apariția mutației. Există însă o serie de factori de risc incriminați:

• Sexul feminin – 80% dintre sugarii afectați sunt de sex feminin
• Vârsta înaintată a mamei
• Vârsta avansată a tatălui a fost slab corelată cu riscul de dezvoltare a bolii
• Prezența unei sarcini cu sindrom Edwards în antecedente realizează un risc de 1% pentru o sarcină nouă

Semne și simptome

Per total, manifestările sindromului Edwards sunt: greutatea mică la naștere, stagnarea în dezvoltarea staturo-ponderală a sugarului, malformații majore, capacitate psihomotorie și cognitivă redusă.

Fenotipul caracteristic sindromului Edwards este:

• Dolicocecfalie (alungire a diametrului antero-posterior al craniului), microcefalie
• Micrognatism (bărbie mică)
• Urechi jos poziționate, cu formă anormală
• Fantă palpebrală îngustă
• Prezența unui fald cutanat la nivelul gâtului (pterigium coli)
• Contractura pumnului, încălecarea degetelor (indexul peste medius sau degetul mic peste inelar)
• Tălpi cu convexitatea orientată inferior
• Pectus carinatum

Malformațiile majore pot include afectări la nivel:

• Cardiac: defecte septale (cel mai frecvent defect septal ventricular), defecte pluri-valvulare (aortă și pulmonară), canal arterial persistent, dextrocardie, transpoziția de vase mari, tetralogia Fallot, coarctație de aortă, sindromul de cord stâng hipoplazic
• Urinar: rinichi în potcoavă (25-75% dintre pacienți), rinichi polichistici, duplicitate ureterală, hidronefroză, agenezie renală unilaterală;
• Genital: hipoplazie a organelor genitale interne și externe, hipertrofie clitoridiană la fete; hipospadias, criptorhidism, micropenis la băieți
• Gastrointestinal: omfalocel, atrezie esofagiană de diverse tipuri, stenoză pilorică, hernii ale peretelui abdominal
• Ocular: microoftalmie, hipertelorism, coloboma, cataractă
• Nervos: hipoplazie a cerebelului, hidrocefalie, meningoencefalocel, hipoplazia corpului calos, defect în formarea lobului frontal sau falx cerebri („coasa creierului”)
• Endocrin: hipoplazie tiroidiană, adrenală, timică
• Al membrelor: hipoplazie sau aplazie

În cazul pacienților cu mozaicism, fenotipul este foarte variat și nu pare a depinde de numărul estimat de celule afectate de mutație. Sunt documentate și cazuri complet asimptomatice, al căror diagnostic a fost stabilit abia după conceperea unui copil afectat. În general, simptomele includ talia mică la naștere și pe parcursul vieții, microcefalie și afectare cardiacă.

Diagnostic

Clinic

Tabloul clinic este înalt sugestiv pentru sindromul Edwards și erorile de diagnostic sunt rare. Totuși, este necesară confirmarea paraclinică, pentru a evita confuziile cu alte sindroame genetice, dar și pentru identificarea mozaicismelor, cu prognostic potențial mai bun.

Istoricul sarcinii poate releva:

• Polihidramnios sau oligohidramnios
• Arteră ombilicală unică
• Activitate fetală redusă în timpul sarcinii
• Placentă de dimensiuni scăzute

În cazurile care nu au fost diagnosticate la naștere, anamneza poate evidenția o stagnare a curbei de creștere staturo-ponderală, dificultăți de hrănire și episoade de apnee a sugarului.

Paraclinic

Analiza cromozomilor (cariotiparea) pune diagnosticul de certitudine al sindromului Edwards. Acest lucru se poate realiza după naștere, prin recoltarea și analizarea unei cantități mici de sânge. Se evidențiază cromozomul în plus și tipul de trisomie - totală sau segmentară. După confirmarea diagnosticului, sunt necesare o serie de investigații pentru a stabili severitatea afectării.

Hematologie
Majoritatea sugarilor cu trisomia 18 suferă de trombocitopenie, unii dintre ei necesitând transfuzii cu concentrat plachetar. Neutropenia, dar și neutrofilia sunt alte anomalii hematologice frecvent detectate în această maladie. Anemia este prezentă în 40% dintre cazuri, dar poate fi descoperită și o policitemie.

Imagistică
Ecocardiografia este indicată pentru a evalua malformațiile cardiace și posibilul tratament. Ultrasonografia poate fi folosită pentru a evidenția unele anomalii cerebrale, cele de tract urinar și sitem endocrin. Radiografia este utilizată pentru a diagnostica malformațiile membrelor și ale toracelui.

Diagnosticul antenatal

În trimestrul I, screeningul pentru trisomia 18 include:

• Markeri biochimici: nivelul scăzut de PAPP-A (proteina plasmatică asociată sarcinii) și free beta-hCG (gonadotropina corionică umană) – grupate în cadrul dublului test; nivelele scăzute de estriol neconjugat și alfa-feto proteină din serul matern;
• Markeri ecografici: creșterea translucenței nucale, absența sau dimensiunea scăzută a osului nazal; velocimetria pe ductul venos și regurgitația la nivelul tricuspidei cresc sensibilitatea diagnosticului.

În trimestrele II și III de sarcină, ultrasonografia poate detecta anomalii în circa 90% dintre cazuri. Pot fi prezente polihidramniosul, întârzierea creșterii, craniul în formă de căpșună, chist al plexului coroid, malformații majore vizibile ecografic (cardiace, omfalocel, etc.).
În această perioadă, se pot realiza și investigații invazive fără un risc major asupra fătului. Cariotiparea celulelor obținute prin amniocenteză sau biopsie de vilozități coriale pune diagnosticul de certitudine.

Prognostic

Ultimele studii arată o supraviețuire medie de 3-15 zile a nou-născuților cu sindrom Edwards. Circa 50% dintre pacienți trăiesc mai mult de o săptămână, iar 5-10% depășesc vârsta de un an. Mecanismele cele mai frecvente ale decesului sunt apneea centrală, insuficiența cardiacă sau respiratorie acută. Per total, acești sugari au un risc de peste 1000 de ori mai mare de deces decât un sugar sănătos.

Tratament

Datorită etiologiei genetice și a prognosticului infaust, tratamentul în trisomia Edwards este unul simptomatic și al complicațiilor. În prezent, atitudinea terapeutică este una rezervată, cu gesturi terapeutice minime, datorită prognosticului extrem de rezervat; există, însă, numeroase dispute de ordin medical și etic, care sugerează tentarea unei conduite mai agresive.

Printre complicațiile frecvente se numără și infecțiile repetate, pentru care este necesar un tratament antibiotic viguros, datorită riscului crescut de sepsis. Pot fi prezente dificultăți la supt și înghițire, pentru care poate fi necesară instaurarea unui tub nasogastric pentru hrănire sau a gastrostomei, după câteva luni.
Deși până recent, efectele malformațiilor cardiace au fost tratate exclusiv prin măsuri conservatoare (medicamentoase), există unele dovezi în privința succesului intervenției chirurgicale. Se pare intervențiile chirurgicale asupra defectelor septale sau a altor anomalii cardiace au o rată de reușită crescută și ameliorează calitatea vieții la sugarii cu sindrom Edwards.

Similar, tratamentul intensiv în perioada neonatală (nașterea prin cezariană, resuscitarea cardio-respiratorie, chirurgia) nu este în mod convențional indicat acestor pacienți. Un studiu japonez a dovedit un procent ridicat de supraviețuire la 1 an atunci când aceste îngrijiri sunt acordate (25%), fără a se modifica, însă, supraviețuirea la 2-4 ani.

În cazul copiilor cu trisomie 18, fotofobia este un simptom frecvent și poate fi o cauză de iritabilitate inexplicabilă; se recomandă utilizarea sistematică a ochelarilor de soare. În plus, apneea de somn, simptom ce poate fi trecut cu vederea în cadrul unei consultații de rutină, poate contribui la tabloul patologic cardiovascular.

Recomandări

Este ideal ca diagnosticul de sindrom Edwards să fie realizat antenatal, încă din primul trimestru de sarcină. Familia trebuie informată corespunzător cu privire la prognosticul nefast al bolii, dar și la posibilitatea de supraviețuire a copilului, malformațiile severe ce aproape nu lipsesc și îngrijirile complexe ce sunt necesare. În cazul fetușilor cu mozaicism genetic, recomandările pot fi foarte dificile, ținând cont de pleiomorfismul clinic al bolii.

Pe lângă evoluția malformațiilor organice, este important ca părinții să cunoască evoluția psihomotorie și cognitivă a bolii, dar și abilitățile pe care un copil afectat le poate avea. Copiii cu sindrom Edwards complet prezintă o întârziere marcată a dezvoltării psihomotorii și intelectuale. Unele abilități ale vieții de relație pot fi achiziționate foarte lent, cum ar fi mersul cu sprijin. Vorbirea și mersul independent sunt achiziții excepționale în această patologie. Vârsta de dezvoltare globală este de 6-8 luni la copiii mari, dar unii pot prezenta și abilități specifice unor vârste mai mari, cum ar fi: hrănirea și joaca independentă, înțelegerea unor comenzi, a relației cauză-efect, zâmbitul în situații potrivite.