Sindromul DiGeorge sau Velo-Cardio-Facial

Sindromul DiGeorge, sindromul Velocardiofacial sau Deleția 22q11.2 este o boală genetică rară, datorată unei deleţii la nivelul unui cromozom din perechea 22 (22q11.2). Consecinţele acestei deleţii sunt dintre cele mai diverse, numărul şi gravitatea lor variind de la persoană la persoană. Persoanele cu acest sindrom pot întâmpina probleme cu aproape orice sistem, inclusiv probleme de imunitate.

Sindromul este cunoscut sub numeroase nume:

• Sindromul DiGeorge
• anomalia DiGeorge
• sindromul velo-cardio-facial
• sindromul Shprintzen
• sindromul Strong
• aplazia congenitală timică
• hipoplazia timică.

Astăzi, se doreşte ca denumirea acestui sindrom să fie Deleţia 22q11.2 sau Sindromul deleţiei 22q11.2. Angelo Di George şi Robert Shpritzen sunt doi medici de pe continente diferite, care descriu acest sindrom individual, în ani diferiţi, de aici provenind şi numele diferite ale acestei boli. [1][2][3][4]

Cauze

Sindromul Di George este o boală gravă, datorată unei deleţii la nivelul unui cromozom din perechea 22, braţul lung, regiunea 1, banda 1, sub-banda 2: 22q11.2. Boala este considerată a fi una ereditară. Modul în care se transmite este cel autozomal dominant. Totuşi, în unele cazuri, boala nu este cauzată de materialul genetic deficitar al părinţilor, ci de o mutaţie nouă, cu apariţie spontană (de novo). [4][5]

Transmitere

Explicarea termenilor ADN, cromozomi, material genetic, ereditate

Cum desigur ştiţi, ca fiinţe vii, suntem alcătuiţi din miliarde de celule. În fiecare celulă se găseşte material genetic, reprezentat de ADN, numit şi spirala vieţii. ADN-ul este condensat sub formă de cromozomi; fiecare celulă deţinând 23 de perechi de cromozomi. Fiecare pereche prezintă un cromozom de origine maternă şi un cromozom de origine paternă. Cum se poate acest lucru ?

În momentul conceperii, un ovul aparţinând mamei se uneşte cu un spermatozoid aparţinând tatălui. Ovulul şi spermatozoidul prezintă un singur set de cromozomi. În momentul contopirii celor două celule, are loc formarea unei singure celule – celula-ou care va prezenta două seturi de cromozomi, adică 23 de perechi de cromozomi (23 x 2 = 46 cromozomi). Celula-ou se va înmulţi, fiecare celulă nouă formându-şi materialul genetic identic ca cel moştenit de la părinţi, rezultând aceiaşi cromozomi ca şi în prima celulă formată (celula-ou). ADN-ul din fiecare celulă este moştenit de la părinţi (50% de la mama, 50% de la tata), deţinând milioane de informaţii legate de fizionomia feţei, culoarea ochilor, a părului, predispoziţia către unele boli. O genă este o porţiune mică din ADN, responsabilă de o funcţie sau o caracteristică. Practic, noi, fiinţele umane suntem rezultatul interacţiunii dintre mediu şi materializarea informaţiei codată în genele noastre. Este extrem de important ca materialul genetic al părinţilor să fie fără probleme; orice modificare, chiar de ar fi una minimă, duce la consecinţe extrem de grave asupra copilului.

Autozomal dominant

Studierea familiilor în care a existat sindromul DiGeorge a evidenţiat modul de transmitere autozomal dominant. Dacă unul dintre părinţi are gena mutantă, posibilitatea de a transmite boala copiilor este de 50%. [5]

Alte cazuri

În 10% din cazuri, studiile moleculare nu au relevat deleţia caracteristică, în niciunul din cromozomii din perechea 22. Există şi alte mutaţii genetice care duc la manifestarea simptomatologică a sindromului DiGeorge. Alte cauze implicate sunt corelate cu: diabetul matern, sindromul alcoolului fetal şi expunerea prenatală la Accutane (isotrenionină). [5]

Semne şi simptome

Sindromul DiGeorge are semne şi simptome ce variază de la caz la caz. Nu e obligatoriu ca fiecare pacient să prezinte probleme la aceleaşi organe. Unele organe sunt afectate, dar într-o măsură mică, astfel încât în ansamblu par normale. Variaţia se datorează migrării celulelor crestei neurale între regiunile celui de al 3-lea şi al 4-lea arc faringian din perioada embriogenezei. [6]

Anomalii cranio-faciale:

• urechile sunt mai mici şi poziţionate inferior
• faţa lungă
• fisurile palpebrale aproapiate
• micrognaţie (hipoplazia mandubulei)
• ochi în formă de migdală
• obraji plaţi
• philtrum scurt (distanţă de la vârful nasului la buza superioară)
• microcefalie (malformaţie a oaselor craniului, caracterizată printr-o micşorare excesivă a capului în raport cu perimetrul cranian mediu)
• insuficienţă velofaringiană (poate fi suspectată dacă copilul are vorbire hipernazală; poate determina regurgitare nazală şi probleme de supt)
• narine mici
• despicătură palatină şi/sau labială

Defecte ale sistenului imunitar:

• deficit de Limfocite T (necesare în apărarea organismului) datorată hipoplaziei timusului
• infecţii recurente
• hipogammaglobulinemie şi absenţa unor anticorpi
• posibile boli autoimune: artrită reumatoidă juvenilă, purpură trombocitopenică imună, anemie hemolitică autoimună
• susceptibilitate crescută la infecţii

Defecte cardiace: 75% din pacienţi
- tetralogia lui Fallot: grupare de 4 anomalii structurale la nivelul inimii, congenitale, concomitente:

• Stenoza arterei pulmonare - o îngustare a spaţiului de la nivelul valvei pulmonare
• Defect al septului ventricular – cei doi ventriculi nu mai sunt separaţi ca în mod normal; peretele nu mai este deschis
• Aorta este poziţionată exact deasupra peretelui ventricular defect
• Îngroşarea ventriculului drept: datorită trunchiului pulmonar îngust, ventriculul trebuie să depună un efort mai mare în pomparea sângelui, ceea ce va cauza îngroşarea acestuia

- întreruperea arcului aortic
- anomalii vasculare, în special la nivelul carotidei

Anomalii hormonale:

• hipoparatiroidism (glandele tiroide sunt incomplet dezvoltate). Numărul scăzut de celule ale acestei glande cu rol în metabolismul calciului duce la eliberarea unei cantităţi scăzute de parathormon. Acest hormon reglează nivelul de calciu în sânge iar în lipsa lui, pacienţii cu sindromul Di George pot suferi convulsii sau tetanie. Hipoparatiroidismul este totuşi, auto-limitat
• deficit de hormon de creştere (somatotropină): persoanele sunt scunde

Probleme neurologice şi de comportament:

• întârziere în dezvoltare şi în procesul de învăţare
• limbaj slab dezvoltat
• IQ mic (inteligenţă scăzută variind între limita inferioară a normalului şi retard uşor)
• probleme din spectrul autist
• deficit de atenţie
• hiperactivitate
• psihoze: depresie, bipolaritate, schizofrenie, anxietate (10% din cazuri)

Probleme ale sistemului locomotor (muşchi şi schelet):

• scolioză (prezenţa unei curburi anormale la nivelul coloanei vertebrale) sau alte anomalii ale coloanei vertebrale
• umărul lui Sprengel (omoplatul este situat mai sus decât în mod normal)
• artrită reumatoidă
• hipotonie musculară (tonus muscular scăzut)

Alte caracteristici:

• surditate progresivă
• probleme renale

Este important a reţine că:

• nu toate aceste simptome sunt întâlnite la toţi pacienţii cu sindrom DiGeorge, fiecare simptom un procent de incidenţă mai mare sau mai mic, stabilit pe eşantioane de pacienţi cu acest sindrom;
• simptomele pot avea forme mai uşoare sau mai grave, în funcţie de pacient
• diagnosticul se pune de obicei pe baza acestor simptome [6] [7][8][9]

Diagnostic paraclinic

Diagnosticarea sindromului velocardiofacial este dificilă, prin variaţia tabloului simptomatic şi datorită unor simptome care nu sunt evidente de la naştere, ci mai târziu, abia în copilărie. Cei care vor să fie 100% siguri că prezintă mutaţia, pot apela la diferite investigaţii:

• FISH (fluorescence în situ hybridization) – test care necesită o mostră de ADN obţinută din celule din sângele periferic. Este extrem de scumpă; durează 2-3 zile. Acest test verifică existenţa deleţia la nivelul ambilor cromozomi din perechea 22. [5][10]

Investigaţii ce nu includ ADN-ul:
Pentru a creşte certitudinea unui diagnostic bazat pe simptomatologie, doctorul se poate folosi şi de o serie de teste care nu implică ADN-ul, dar care sunt legate de fiziopatologia specifică bolii:

• Nivelele de calciu şi funcţia paratiroidiană
• Citometrie în flux (estimarea numărului de Limfocite T)
• Ecocardiografie
• Angiografia prin rezonanţă magnetică pentru a verifica existenţa anomaliilor la novelul arterelor carotide [5][10]

Diagnostic diferenţial

Pentru a evita un diagnostic greşit, este important a verifica toate simptomele pacientului şi a avea certitudinea că sunt caracteristice sindromului DiGeorge. Investigaţiile paraclinice sunt necesare. Alte boli cu tablou simptomatic asemănător:

• Sindromul anomaliei conotruncale
• Sindromul Cayler
• Sindromul Obitz GBBB
• Sindromul CHARGE
• Sindromul CTAF [11][6]

Tratament

În funcţie de cazul particular al fiecarui pacient cu sindrom velocardiofacial, părinţii ar trebui să apeleze la mai mulţi medici specialişti.
Cardiolog

• malformaţiile inimii necesită monitorizare şi corectare

Imunolog

• acesta va putea recomanda transfuzii de sânge şi va informa părinţii cu privire la ce tip de vaccinuri va putea face copilul, în funcţie de proporţia de afectare a timusului
• în cazurile grave, se poate recurge la transplant de măduva osoasă

Endocrinolog

• după stabilirea nivelului de calciu al pacientului, acesta va recomanda cantitatea suplimente de calciu şi vitamina D corespunzatoare nevoilor pacientului-dacă este cazul, se poate recomanda tratament cu hormon de creştere

Chirurg
Apelarea la un chirurg este necesară pentru pacienţii care prezintă:

• despicătură palatină sau labială
• dacă există probleme de hrănire care nu pot fi corectate prin:

- poziţionare verticală în timpul mesei
- rezolvarea problemelor de respiraţie
- tratarea constipaţiei

Psihiatru, psiholog, specialişti în terapia tulburărilor de limbaj

• apelul la unul din aceşti specialişti poate fi necesar; în cazurile mai grave, chiar la toţi [5][6][12]

Incidenţa

Sindromul DiGeorge este o boală genetică, cu o incidenţă destul de crescută, de 1 caz la 4.000 cazuri. Incidenţa ar putea fi mai crecută datorită lipsei de cunoştinţe al unor doctori despre acest sindrom sau a diagnosticării incorecte. Un părinte care are gena mutantă are şansa de 50% de a o transmite copiilor.
Dacă niciun părinte nu prezintă gena anormală, dar au un copil cu Sindrom Velo-Cardio-Facial, există riscul de 1-2% că următorul copil să dezvolte acest sindrom.

Este important ca părinţii să apeleze la sfatul genetic dacă:

• au avut un copil cu această boală
• doresc să aibă un copil şi boala a fost prezentă în istoricul medical al familiei unuia dintre ei [7]

Prognoza

Calitatea vieţii unei persoane cu sindrom DiGeorge depinde de gravitatea simptomelor. Un procent foarte mic de copii cu simptome extreme de grave nu supravieţuiesc primului an de viaţă. Cele mai îngrijorătoare sunt defectele de la nivelul inimii. Dacă se corectează, prognoza este considerată bună; fiind rare cazurile cu deficit grav de limfocite T. Cu îngrijiri speciale şi monitorizări medicale periodice acordate în timpul copilăriei, aceşti copii se pot dezvoltă normal. [6][7][8]

Concluzii

Sindromul DiGeorge sau velo-cardio-facial, este o boală genetică, cu transmitere autozomal dominantă. Copiii cu acest sindrom întâmpină de obcei defecte congenitale la nivelul inimii, probleme la nivelul sistemului imun cu deficit de limfocite T, probleme hormonale, risc de probleme mentale şi emoţionale, uneori probleme ale sistemului locomotor şi ale rinichilor. Simptomele sunt prezente sau nu, de la caz la caz, cu severitate variabilă. În doar 10% din cazuri boala este moştenită de la părinţi, cealaltă proporţie (90%) fiind reprezentată de pacienţi la care mutaţia a fost una nouă, spontană. Dacă această boală există în istoricul familiei sau părinţii au avut deja un copil cu sindrom DiGeorge, este important a consulta sfatul genetic pentru a afla toate informatiile legate de transmiterea acestei boli şi la riscurile la care vor fi expuşi viitorii copii. Incidenţa bolii este de 1 caz la 4.000 de naşteri, cu o prognoză variabilă în funcţie de gravitatea simptomelor, considerată optimistă dacă copilul trece de primul an de viaţă.