Sindromul de activare macrofagică

Ȋn reumatologia pediatrică, sindromul de activare macrofagică se referă la o patologie determinată de activarea excesivă şi proliferarea limfocitelor T şi a histiocitelor macrofagice, ce prezintă activitate hemofagocitică. Deşi trăsăturile patognomonice ale sindromului (fagocitarea de către macrofage a elementelor hematopoietice) sunt de obicei identificate la nivelul măduvei osoase, aceste celule pot afecta aproape orice organ din ȋntregul corp.

Proliferarea lor determină un răspuns inflamator sistemic asociat cu trei trăsături esenţiale:

- Citopenie;
- Disfuncţie hepatică;
- Coagulopatie asemănătoare cu Coagularea Intravasculară Diseminată (CID).

Sindromul de activare macrofagică este o complicaţie ameninţătoare de viaţă a bolilor reumatismale. Sindromul apare mai frecvent, din motive necunoscute, la pacienţii cu artrită juvenilă sistemică şi la adulţii cu boala Still.

Se caracterizează prin:
- Pancitopenie;
- Insuficienţă hepatică;
- Coagulopatie;
- Simptome neurologice.

Fiziopatologie

Sindromul de activare macrofagică se caracterizează printr-o hiperstimulare a sistemului imun, dar ineficientă. Patogeneza este ȋncă puţin cunoscut şi prezintă multiple asemănări cu limfohistiocitoza hemofagocitică.
Activitatea citotoxică a celulelor natural killer (NK) şi a limfocitelor T CD8+ este mediată de eliberarea granulelor citotoxice ce conţin perforine şi alte proteaze serin-like. Deşi mecanismul nu este complet elucidat, apariţia unei tulburări ȋn funcţia citotoxică determină apariţia unei activări excesivă a celulelor citotoxice, cu hipersecreţie de citokine proinflamatorii precum interferonul gamma, factorul de necroză tumorală (TNF) alfa, interleukina 6 (IL-6), interleukina 10 (IL-10) şi factorul de stimulare a coloniilor de macrofage. Citokinele sunt produse de limfocitele T activate şi histiocitele ce infiltrează toate ţesuturile şi determină necroză tisulară şi insuficienţă organică.

Etiologie

Sindromul de activare macrofagică afectează ȋn primul rȃnd copiii cu artrită juvenilă idiopatică sistemică, dar poate fi prezent şi ȋn alte afecţiuni reumatismale precum lupusul eritematos sistemic şi boala Kawasaki şi ocazional ȋn artrita juvenilă idiopatică poliarticulară.
Deşi nu a fost identificat un factor declanşator, această complicaţie a fost relaţionată cu toxicitatea aspirinei şi a altor antiinflamatorii nesterioidiene, infecţii virale, medicaţia cu săruri de aur şi sulfsalazină. Există şi un caz ce a dezvoltat sindromul de activare macrofagică după prima doză de metotrexat.

Epidemiologie

Deşi este considerat o complicaţie rară, sindromul de activare macrofagică este probabil mai frecvent. Ȋntr-un studiu retrospectiv, 7 din 103 de copii diagnosticaţi cu artrită juvenilă sistemică, după o perioadă de aproximativ 20 de ani au dezvoltat sindromul de activare macrofagică. Ȋn literatura de specialitate au fost raportate aproximativ 100 de cazuri.
Sindromul are o evoluţie rapidă spre deces şi se dezvoltă ȋn fazele iniţiale ale bolii. La marea majoritate a pacienţilor cu această complicaţie, boala este activă ȋn momentul debutului sindromului.

Tablou clinic

Trăsăturile clinice ȋn sindromul de activare macrofagică sunt de obicei dramatice şi evoluează rapid. Tipic, pacienţii cu o boală cronică suferă acutizarea patologiei de fond cu apariţia febrei persistente refractară la tratament, cu afectarea statusului mental, limfadenopatie generalizată, hepatomegalie cu instalarea unei disfuncţii hepatice aferente.

Debutul este unul acut şi de obicei dramatic. Cel mai frecvent, pacientul cunoscut cu o boală reumatismală, de obicei artrita juvenilă sistemică, prezintă un episod de acutizare, cu debut brusc, cu febră, pancitopenie (leucopenie, anemie şi trombocitopenie), hepatosplenomegalie, adenopatii şi creşteri ale enzimelor hepatice. Frecvent au fost observate şi valori crescute ale trigliceridelor, a acidului lactic şi scăzute ale sodiului.
Testele de coagulare sunt deseori anormale, cu alungirea timpului de protrombină (TP) şi de tromboplastină parţial activată (aPTT), hipofibrinogenemie cu detectarea produşilor de degradare a fibrinei (PDF).

La copiii cu artrită juvenilă sistemică tabloul clinic poate mima un sepsis sau o exacerbare a bolii existente. Febra ce nu se remite este cea care diferenţiază sindromul de activare macrofagică de un puseu al bolii ce prezintă febră ce se remite la tratament corect condus. Mai mult, uneori se poate constata o ȋmbunătăţire paradoxală a bolii de bază odată cu instalarea sindromului de activare macrofagică, cu dispariţia semnelor şi simptomelor de artrită.

La examenul clinic putem identifica:
- Manifestări cutanate precum purpură, echimoze, hemoragii mucoase;
- Hepatomegalie;
- splenomegalie;
- adenopatie;
- Letargie;
- Iritabilitate;
- Dezorientare;
- Cefalee;
- Convulsii;
- Comă;
- Afectare cardică, renală, pulmonară.

Diagnostic diferenţial

Pentru a diferenţia sindromul de activare macrofagică de o boală reumatologică preexistentă, trebuie luat ȋn considerare diagnosticul diferenţial cu alte entităţi clinice asociate cu disfuncţie hepatică, coagulopatie, citopenie sau encefalopatie.

La unii pacienţi cu sindrom de activare macrofagică combinaţia dintre disfuncţia hepatică şi encefalopatie pot fi reminescenţe ale sindromului Reye. Diagnosticul acestuia din urmă se bazează ȋnsă prin prezenţa unui prodrom viral, la care se asociază vărsături, tulburări de comportament, precum şi un profil biochimic caracterizat prin creşterea transaminazelor, hiperamoniemie şi creşterea timpului de protrombină.

Sindromul hemoragic observat ȋn cadrul evoluţiei bolii trebuie diferenţiat de purpura trombocitopenică.

Diagnosticul diferenţial ȋn cazul sindromului de activare macrofagică se mai poate face şi cu alte patologii, cum ar fi:
- Infecţii precum leishmanioza, bruceloza;
- Sepsisul;
- Efecte adverse ale medicaţiei.

Diagnostic paraclinic

Recunoaşterea sindromului de activare macrofagică din punct de vedere clinic este dificilă, simptomele fiind similare cu limfohistiocitoza hemofagocitică.

Din punct de vedere paraclinic, primul pas ȋn stabilirea sindromului de activare macrofagică este examinarea măduvei osoase ce identifică numeroase macrofage bine diferenţiate ce sunt activate şi fagocitează celulele hematopoietice. Aceste macrofage pot fi ȋntȃlnite şi ȋn alte organe determinȃnd manifestările sistemice. Ȋnsă, la unii pacienţi aspiratul medular nu identifică tot timpul hemofagocitoza. Mai mult, hemofagocitoza nu este ȋntotdeauna prezentă la debut. Aceasta poate fi detectată şi ȋn alte organe precum ficat, noduli limfatici sau splină, de unde s-ar putea preleva biopsii, ȋnsă acest lucru este contraindicat la copii.

Pentru a identifica criteriile pentru prezenţa sindromului de activare macrofagică au fost stabilite cȃteva caracteristici clinice şi de laborator pe baza cărora este ghidat diagnosticul. Diagnosticul presupune prezenţa a două sau mai multe din următoarele criterii de laborator sau două sau mai multe din următoarele criterii clinice.  

Criterii de laborator: 

- Scăderea trombocitelor (trobocitopenie) sub 262.000 / mmc;
- Creşterea nivelului aspartataminotransferaza (TGO) peste 59 Unităţi/litru;
- Scăderea leucocitelor (leucopenie) sub 4.000 /mmc 

- Hipofibrinogenemie sub 2,5 grame/ litru.

Criterii clinice:
- Tulburări ale sistemului nervos central cum ar fi: iritabilitate, dezorientare, letargie, cefalee, convulsii pȃnă la comă;
- Hemoragii: purpură, hematoame, sȃngerări mucoase;
- Hepatomegalia peste 3 cm de la nivelul rebordului costal.

Criteriul histopatologic – este necesar ȋn cazul incertitudinilor de diagnostic şi evidenţiază hemofagocitoză macrofagică ȋn aspiratul medular.

Criteriile anterior menţionate au valoare doar la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică sistemică activă.

Alte simptome ȋn cadrul sindromului de activare macrofagică asociate cu artrita juvenilă sistemică sunt reprezentate de: 

- Pirexie ce nu se remite la tratament bine condus;
- Splenomegalie;
- Limfadenopatie generalizată;
- Remiterea paradoxală a semnelor şi simptomelor de artrită.

Alte modificări paraclinice prezente ȋn sindromul de activare macrofagică asociate cu artrita juvenilă sistemică sunt reprezentate de:
- Anemie;
- Scăderea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH);
- Creşterea transaminazelor;
- Creşterea nivelului de bilirubină;
- Prezenţa produşilor de degradare a fibrinei;
- Creşterea lactatdehidrogenazei;
- Hipertrigliceridemie;
- Hiponatremie;
- Hipoalbuminemie;
- Hiperferitinemie.

Tratament

Sindromul de activare macrofagică este o boală ameninţătoare de viaţă asociată cu o rată mare de mortalitate. De aceea, identificarea precoce şi iniţierea imediată a tratamentului sunt etape critice pentru salvarea vieţii pacientului.

Marea majoritate a clinicienilor ȋncep terapia prin pulsterapie cu metilprednisolon, 30 mg/kg corp trei zile consecutiv, urmat de 2-3 mg/kg corp/ zi ȋn patru doze parţiale. Absenţa răspunsului la tratamentul cu corticosteroizi ȋn 24-48 de ore impune iniţierea terapiei cu ciclosporina A 2-7 mg/kg corp/zi. La pacienţii la care sindromul de activare macrofagică se menţine activ ȋn ciuda terapiei anterior menţionate, se poate lua ȋn considerare adminstrarea de etoposid, un derivat de podofilatoxină. Ȋnsă toxicitatea potenţială a drogului ce include ȋn primul rȃnd mielosupresia severă, determină mari ȋngrijorări, ȋn special la pacientul cu afectare hepatică, pentru că etoposidul se metabolizează la nivel hepatic. Deoarece pacientul ce necesită tratament cu etoposid este predispus la afecatare hepatică şi renală, se impune o ajustare corespunzătoare a dozei, limitȃndu-se astfel şi efectul de mielosupresie severă. Recent a fost sugerat un tratament ce implică administrarea de globulină anti-timocit, aceasta alternativă fiind mai sigură faţă de adminstrarea etoposidului.

Tratamentul sindromului de activare macrofagică este frecvent bazat pe administrarea parenterală a unor doze mari de corticosteroizi. Mai sunt ȋncercate şi adminstrarea unor doze mari de imunoglobuline intravenos, ciclofosfamida, plasmafereza, dar fără rezultate impresionante.

Utilizarea ciclosporinei A s-a realizat datorită eficienţei acesteia ȋn tratamentul limfohistiocitozei hemofagocitice familiale. Astfel, s-a putut dovedi că ciclosporina A este eficientă ȋn cazul sindromului de activare macrofagică corticorezistent. La unii pacienţi, efectul este rapid, determinȃnd dispariţia febrei precum şi a modificărilor paraclinice chiar ȋn 12-24 de ore de la administrare. Datorită eficienţei sale, unii autori au propus utilizarea sa ca primă linie ȋn tratamentul acestui sindrom complex.
Creşterea producţiei de TNF-alfa (tumor necrosis factor) ȋn faza acută a sindromului a putut sugera utilizarea de inhibitori selectivi pentru acest marker citokinic. Unele studii au dovedit ȋnsă că adminstrarea de inhibitori de TNF-alfa determină progresia sindromului şi nu stoparea/ inhibarea acestuia.

Prognostic

Rata de mortalitate a sindromului de activare macrofagică este de 20-30 %, aceasta scăzȃnd ȋn ultima perioadă datorită diagnosticării precoce. O mare parte din pacienţii cu acest sindrom vor prezenta episoade recurente şi necesită o monitorizare riguroasă.