Sindromul Crigler-Najjar

Sindromul Crigler-Najjar reprezinta o afectiune rara a metabolismului bilirubinei, substanta formata din metabolismul singelui. Tulburarea determina o forma ereditara de icter non- hemolitic conducind frecvent la leziuni cerebrale la copii.
Sindromul Crigler-Najjar este divizat in doua tipuri: tipul I si tipul II, denumit si sindrom Arias. Aceste doua tipuri, alaturi de sindromul Gilbert, Dubin-Johnson si Rotor alcatuiesc cele cinci defecte ereditare in metabolismul bilirubinei.

In sindromul Crigler-Najjar icterul intens apare in primele citeva zile de viata si persista. Tipul I este caracterizat prin bilirubina serica de 345 micromol/l fata de normalul de 2-14 micromoli/l. Inainte de disponibilitatea fototerapiei acesti copii decedau prin kernicterius (encefalopatie bilirubinica) sau supravietuieau pina la virsta de adult fara afectare neurologica. Astazi terapia cuprinde transfuzii in perioada neonatala imediata, fototerapie 12 ore pe zi, administrare de inhibitori ai hemoxigenazei pentru a reduce alterarea tranzitorie a hiperbilirubinemiei, fosfat de calciu oral pentru a forma complexe cu bilirubina in intestin si transplant hepatic inainte de instalarea alterarii cerebrale si inainte ca fototerapia sa devina ineficienta la virste inaintate.
Tratamentul sindromului tip II se bazeaza pe administrare de fenobarbital zilnic.

Sindromul Crigler-Najjar tip I se manifesta din primele ore de viata prin aparitia icterului sever prin bilirubina neconjugata acumulata, necesitind in toate cazurile transfuzii sanguine de urgenta. Diferentierea clinica dintre tipul I si II se bazeaza pe eficacitatea terapiei cu fenobarbital: tipul I de hiperbilirubinemie ramine neschimbat de acest tratament de inductie, in timp ce tipul II se amelioreaza rapid.

Aceasta diferentiere este capitala. Astazi singurul tratament pentru tipul I este transplantul hepatic. Riscul de afectare neurologica este permanent la pacientii cu tip I, in ciuda fototerapiei zilnice. Kernicterius poate interveni la orice virsta, chiar si in adolescenta, mai ales cind fototerapia este intrerupta sau in timpul episoadelor infectioase intercurente, post alimentar sau stres. Complicatiile neurologice reprezinta adevarata gravitate a sindromului de tip I. In schimb, terapia cu fenobarbital pe termen lung pentru sindromul de tip II este eficienta, de incredere si bine tolerata la copiii care devin adulti. Totusi raritatea extrema a bolii o face dificil de evaluat ca evolutie pe termen lung.

Patogenie

Eliminarea eficienta a bilirubinei necesita conversia la derivatele polare. La oameni conjugarea bilirubinei cu molecula de zahar acid glicuronic completeaza conversia prin procesul denumit glucuronidare.

Sindromul Crigler-Najjar este determinat de lipsa sau deficienta enzimei uridin difosfat glicoziltransferaza. Tipul I al sindromului este asociat cu absenta completa a enzimei, rezultind nivele ridicate de bilirubina neconjugata la nastere. Nivelele mici de bilirubina neconjugata si activitatea marcat scazuta a enzimei hepatice determina sindromul la pacientii tip II, cu scaderea nivelului de bilirubina serica la 25%.

Sindromul este cauzat de alterarea in secventa de codare a enzimei. Rezulta o absenta completa a enzimei sau prezenta de enzima anormala. Fata de sindromul Gilbert, defectul se situeaza pe regiunea promoter a enzimei cu producerea unor cantitati reduse de proteina normala.

Semne si simptome

Sindromul Crigler-Najjar este o tulburare autosomal recesiva a metabolismului bilirubinei. S-au descris doua forme distincte: tipul I si II. Tipul I este asociat cu hiperbilirubinemia neonatala neconjugata si kernicterius. Tipul II sau sindrom Arias se prezinta cu nivele serice ale bilirubinei scazute si raspunde la tratament cu fenobarbital. Datorita transmiterii autosomal recesive, consagvinitatea este un factor de risc pentru acest sindrom, mai ales pentru tipul I.

Examen fizic

Icterul persistent este prezent la nastere sau imediat dupa in tipul I. Icterul se poate manifesta doar in adolescenta in tipul II. Kernicterius este cea mai temuta consecinta a hiperbilirubinemiei si apare la toti pacientii cu tip I netratat, mai ales in primele citeva zile de viata. Encefalopatia bilirubinica este rara la pacientii cu tipul II, dar poate fi indusa de factori precum infectiile, anestezia sau administrarea de medicamente. Manifestarile clinice ale kernicterius sunt surditatea, hipotonia, paralizia oculomotorie, letargia si decesul.

Evolutia bolii

Netratat, sindromul Crigler-Najjar tip I este uniform letal secundar dezvoltarii de kernicterius la virsta de 2 ani. Encefalopatia bilirubinica, desi rara, poate aparea si in cadrul sindromului Crigler-Najjar tip II, de obicei cind pacientii sufera de o infectie supraadaugata sau stres.

Diagnostic

Studii de laborator:

• hiperbilirubinemia neconjugata in prezenta functiei hepatice normale este caracteristica
• bilirubina este 17-50 mg/dl in tipul I si 6-22 mg/dl in tipul II
• masurarea activitatii transferazei si raspunsul la tratamentul cu fenobarbital diferentiaza tipul I de II al sindromului.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: sindrom Gilbert, icterul de alaptare, tulburari hemolitice, icter neonatal.

Tratament

Pacientii cu tipul II al sindromului Crigler-Najjar pot sa nu necesite niciun tratament sau pot fi controlati prin fenobarbital. In schimb, tratamentul prompt al kernicterius este necesar la pacientii cu tip I al sindromului pentru a evita sechelele neurologice devastatoare.

Terapia de urgenta a encefalopatiei bilirubinice implica transfuzii sanguine cu inlaturarea bilirubinei legate de albumina si administrarea de proteina noua care leaga bilirubina din tesuturi. Transfuzia de plasma trebuie acompaniata de fototerapie de lunga durata care ajuta la conversia bilirubinei la forme mult mai solubile care pot fi excretate prin urina. Fosfatul si carbonatul de calciu oral sunt de ajutor.

Terapiile bazate pe transferul de gene experimentate deja nu pot fi inca aplicate. Inhibitorii hemoxigenazei cum sunt tin protoporfirina sau tin mezoporfirina pot fi de ajutor in reducerea nivelelor de bilirubina rapid, dar efectele sunt de scurta durata.

Transplantul hepatic a fost incercat la unii pacienti cu sindrom tip I si prezinta prognostic bun daca este efectuat inaintea sechelelor neurologice.