Sindromul CREST

Sindromul CREST este o formă de sclerodermie, o boală rară de țesut conjunctiv autoimună, caracterizată prin depunere excesivă de colagen sau alte macromolecule la nivelul tegumentului, mușchilor striați și organelor interne (cel mai frecvent sunt afectați plămânii, rinichii, tractul gastrontestinal, pericardul). Sclerodermia are mai multe forme, împărțite în două tipuri majore, generalizată (difuză) și localizată (limitată) -dintre care și forma cu afectare cutanată limitată, numită și sindromul CREST (acronimul pentru C - Calcinoză cutanată, R - sindrom Raynaud, E - disfuncție Esofagiană, S - Sclerodactilie și T - Telangiectazie).

Alte denumiri pentru sindromul CREST sunt acroscleroza sau sindromul Thibierge-Weissenbach. (1, 3, 4, 5, 9)

Epidemiologie

Prevalența globală a sclerodermiei este de aproximativ 0,3-24/100.000. Aproximativ 1/3-1/2 din pacienții cu sclerodermie au forma cu afectare cutanată limitată. Prevalența este mai crescută în America de Nord, Australia și Europa de vest. Incidența este mai mare la sexul feminin comparativ cu sexul masculin, cu un raport F/B de 10/1. (2, 3)

Etiologie

Sclerodermia este o boală autoimună, în care ereditatea joacă un rol important, istoricul familial de sclerodermie fiind un factor de risc major. Se asociază cu HLA-DRB01, HLA-DRB11, HLA-A30 și HLA-A32.

Există factori de mediu care pot juca rol de trigger, dintre care infecțiile cu citomegalovirus și expunerile la diferite substanțe din mediul industrial precum siliciu, clorura de vinil și solvenți. (1, 2, 3)

Fiziopatologie

Fiziopatologia sindromului CREST include trei mecanisme principale:

• depozite de colagen,
• infiltrat inflamator cronic perivascular și
• anomalii vasculare.

Infiltratul inflamator cronic cu mononucleare este evenimentul cel mai precoce, precedând procesul de fibroză. Predomină limfocitele T helper, macrofagele, eozinofilele, bazofilele. Aceste celule secretă citokine implicate în procesul de fibroză.

Scleroza sistemică apare ca urmare a activării excesive a procesului de fibroză, proces ce apare în mod normal în cursul procesului de vindecare tisulară prin activarea și proliferarea celulelor producătoare de colagen - fibroblaste și sinteza de citokine inductoare de fibroză precum TGF-beta (transforming growth factor-beta), PDGF (platelet derived growth factor) și IL-4 (interleukina 4).

Anomaliile vasculare constau în creșterea numărului de pericite la nivelul vaselor mici (venule și capilare), celule asemănătoare celulelor musculare nedete din structura vaselor, ce sintetizează componente ale matricei extracelulare și citokine activatoare ale fibroblastelor. Alte modificări vasculare includ injuria celulelor endoteliale, disfuncția acestora, proliferarea intimală, trombocitoza, vasospasmul. (1, 2, 3)

Clasificarea Sclerodermiei (Maricq și Valter)

• Tipul I - Afectare cutanată difuză, proximal de coate și genunchi.
• Tipul II - Afectare cutanată între articulațiile metacarpofalangiene/metatarsofalangiene și cot/ genunchi, fără afectarea trunchiului.
• Tipul III - Sclerodactilie izolată
• Tipul IV - Scleroderma sine scleroderma (cu cicatrici punctiforme și afectare viscerală, capilaroscopie sugestivă pentru sclerodermie și fără anticorpi anticentromer și fără telangiectazie)
• Tipul V - Boală de colagen nediferențiată cu 2 sau 3 caracteristici ale sclerodermiei dintre următoarele- sclerodactilie, cicatrici punctiforme, capilaroscopie sugestivă pentru sclerodermie sau doar 1 din caracteristicile anterioare, asociată cu una din următoarele- fenomen Raynaud, fibroză pulmonară, afectare viscerală, fără anticorpi anti centromer și fără telangiectazie
• Tipul VI - CREST - anticorpi anticentromer asociați cu 2 sau mai multe caracteristici clinice ale acestui sindrom. (1)

Diagnostic

Clinic

• Calcinoza cutanată - constă în apariția de depozite de calciu la nivelul țesuturilor moi, ce se pot complica cu ulcerații și infecție secundară.
• Fenomenul Raynaud - constă în apariția unui spasm vascular al vaselor de la nivelul degetelor ca răspuns la stres sau frig și se poate complica cu ulcerații sau gangrenă digitală.
• Disfuncția esofagiană - se caracterizează prin dismotilitate esofagiană ce poate cauza tulburări de deglutiție
• Sclerodactilia - afectarea tegumentelor de la nivelul degetelor produce flexia acestora. Afectarea cutanată în sindromul CREST este limitată la extremități
• Telangiectazia - reprezintă dilatarea vaselor de la nivelul tegumentelor (cel mai frecvent de la nivelul feței și degetelor) și mucoasei bucale.

De obicei sunt suficiente 2 din 5 criterii clinice pentru diagnosticul de sindrom CREST.

Afectarea organelor interne apare mai tardiv decât în forma difuză a sclerodermiei, iar evoluția este mai lentă. Particular în sindromul CREST este hipertensiunea pulmonară în absența fibrozei pulmonare, care apare la aproximativ 10% din cazuri, prin proliferarea intimei arterelor mici și medii pulmonare. Ciroza biliară poate de asemenea să apară mai frecvent în sindromul CREST față de sclerodermia difuză. Afectarea renală este mai rară decât în forma difuză. La 90% din pacienți apar artralgii. (1, 5, 6, 7, 9)

Paraclinic

Investigații imunologice - identificarea autoanticorpilor specifici are rol atât în diagnostic, cât și în clasificarea afecțiunii. Cel mai frecvent se identifică prezența anticorpilor anti-scl-70 (topoisomeraza 1), în aproximativ 30% din cazuri și anticorpii anti-centromer în aproximativ 60% din cazuri. Anticorpii anti-centromer se mai asociază cu alte afecțiuni precum ciroza biliară primară, sindromul Sjogren, fenomen Raynaud izolat, artrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic și alte boli de colagen. Alți anticorpi identificați în sindromul CREST sunt anticorpii antinucleari (ANA), anticorpii anti ARN polimeraza 3 și anticorpii anti U1-RNP.
Dozări sangvine- uneori pot fi prezente tulburări ale metabolismului glucidic prin mecanism autoimun. Markerii inflamatori sunt crescuți (proteina C reactivă, VSH, fibrinogen). Evaluarea calciului seric și a fosfaților pentru diagnosticul diferențial al calcinozei (normale în sclerodermie).

Evaluarea afectării viscerale - fibroza pulmonară (Radiografia pulmonară, spirometrie, biopsie pulmonară), fibroză hepatică (albumina serică, fibroscan), fibroză cardiacă (ecocardiografie), afectare renală (uree, creatinină, ionogramă).

Investigații imagistice

• Calcinoza - se poate confirma pe imaginile radiologice ale regiunii afectate sau prin computer-tomografie.
• Fenomenul Raynaud - ischemia digitală se poate identifica prin Eco-Doppler sau angiografie.
• Dismotilitatea esofagiană - se poate identifica prin manometrie esofagiană, iar endoscopia esofagiană poate identifica eventuale complicații. (3, 4, 5, 7)

Diagnostic diferențial

• Sindromul eozinofilie-mialgie
• Distrofia simpatetică reflexă
• Expunerea la radiații
• Porfiria cutanată
• Amiloidoză
• Paraproteinemii
• Mielom multiplu
• Sindromul POEM
• Sindrom de tunel carpian
• Sarcoidoză (1, 3, 8)

Tratament

Principiile tratamentului

• Principalul obiectiv este limitarea progresiei bolii - acest obiectiv depinde de stadiul în care este diagnosticată boala, beneficiul maxim fiind în cazurile diagnosticate precoce.
• Tratamentul simptomatic este tratamentul central în această afecțiune, fiind specific fiecărui tip de afectare din sindromul CREST
• Tratamentul este individualizat în funcție de stadiul clinic al bolii (se folosește adesea Scorul Rodnian).

Tratamentul specific

• Calcinoza cutanată - adesea nu necesită tratament, iar în 55% din cazuri se remite spontan. Pentru leziunile ce determină afectare funcțională sau durere se pot folosi chiuretajul.
• Fenomenul Raynaud - tratamentul constă în evitarea frigului și a stresului și administrarea de medicamente vasopresoare precum blocantele canalelor de calciu (de primă linie), prostaciclină, nitroglicerină, inhibitori de fosfodiesterază. Alte medicamente folosite pentru sindromul Raynaud includ antagoniștii receptorilor de endotelină (Bosentan), în cazurile refractare la terapia vasodilatatoare. Ținta tratamentului este reducerea recurenței fenomenului Raynaud și prevenirea ischemiei digitale.
• Afectarea esofagiană - sunt recomandate medicamentele care inhibă secreția gastrică acidă pentru controlul simptomatologiei.
• Afectarea cutanată și musculoscheletală- în funcție de gradul afectării, se pot folosi agenți imunosupresori precum Ciclofosfamida, Metotrexatul sau Micofenolatul de mofetil.
• Telangiectazia - poate fi folosit tratamentul cu laser.
• Hipertensiunea pulmonară - tratamentul constă în medicamente vasodilatatoare precum prostacicline inravenoase (Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil), antagoniști ai receptorilor pentru endotelină (bosentan), inhibitori de 5-fosfodiesterază (Tadalafil, Sildenafil). (1, 2, 3, 6)

Prognostic

Rata de supraviețuire la 5 ani de la diagnostic este de 78%, la 10 ani de 55%, iar la 15 ani de 37%. Un bun predictor pentru supraviețuire este gradul afectării cutanate, forma cu afectare cutanată limitată având un prognostic mai bun decât formele cu afectare difuză. (1, 2)