Sindromul Coffin-Lowry

Sindromul Coffin-Lowry este o conditie rara X legata in care barbatii afectati prezinta retard mental sever cu dismorfism caracteristic, mai ales al fetei si mainilor. Caracteristicele faciale tipice constau din: frunte proeminenta, hipertelorism, piramida nazala lata, fisuri palpebrale anormal alungite si cavitate bucala exagerata cu buze carnoase. Mainile sunt mari cu degete butucanoase. Alte caracteristici clinice cuprind statura scunda, diformitate pectorala, cifoza si/sau scolioza, disfunctia mitrala si surditate senzorineurala. (3) (1)

Gena cauzala RSK2 a fost identificata in 1996 si contine 22 de exoni care codeaza o proteina cu 740 de aminoacizi. In aceasta gena au fost identificate peste 75 de mutatii patogenice distincte.

Sindromul Coffin-Lowry este o entitate clinica bine definita asociata clasic cu retard mental sever si anomalii faciale caracteristice la barbati, femeile fiind mai usor si variabil afectate.

Nu exista tratament curativ pentru sindromul Coffin-Lowry, interventiile terapeutice fiind doar simptomatice si de sustinere. (2)

Cauze si factori de risc

Sindromul Coffin-Lowry este cauzat de mutatii ale genei RPS6KA3. Aceasta gena este localizata pe bratul scurt al cromozomului X. Rolul genei este de a comanda sinteza unei proteine implicata in semnalizarea intre celulele corpului. Cercetatorii cred ca aceasta proteina ajuta la controlul activitatii altor gene si joaca un rol important in creier. Proteina este implicata in caile de semnalizare a celulelor necesare pentru invatare, formarea memoriei de lunga durata si supravietuirea celulelor nervoase. Proteina RSK2 care este codata de aceasta gena este o kinaza care fosforileaza substraturi precum CREB si histona H3. Mutatiile altereaza functiile proteinei, dar este neclar cum aceasta proteina determina simptomele sindromului Coffin-Lowry. Unele persoane cu caracteristici ale sindromului nu au identificate mutatiile genei, in aceste cazuri cauza conditiei fiind necunoscuta. (5)

Sindromul Coffin-Lowry este mostenit in model dominant X-legat. O conditie genetica este considerata a fi X-legata daca gena care o determina este localizata pe cromozomul X (unul dintre cei doi cromozomi sexuali). Ereditatea este dominanta deoarece o singura copie a genei afectate este suficienta pentru a cauza conditia. In cele mai multe cazuri, barbatii sufera o simptomatologie mai severa decat femeile. O caracteristica a mostenirii X-legate este ca tatii nu pot transmite modelele X-legate fiilor lor.

O majoritate de baieti cu sindrom Coffin-Lowry nu au un istoric al conditiei in familiile lor. Aceste cazuri sunt cauzate de mutatii noi ale genei RPS6KA3. O mutatie noua inseamna ca niciun parinte nu are gena anormala, dar individul afectat o poate transmite copiilor sai. (4)

Semne si simptome

Dezvoltarea staturo-ponderala

Parametrii copilului la nastere sunt de obicei in limitele normale desi o frunte mare poate da falsa impresie de macrocefalie. Intirzierea inchiderii fontanelei anterioare este frecventa. Statura scunda devine aparenta la baietei precoce in copilarie, cu o inaltime medie la adulti de 1.43 cm. Statura scunda este adesea exacerbata de cifoscolioza severa. Femeile heterozigote sunt mai putin sever afectate, 50% fiind deasupra percentilei 10. (1)

Caracteristicele faciale

La baieti aceste anomalii faciale sunt foarte caracteristice si constante. Proeminenta fruntii este observata inca din prima copilarie cu hipertelorism al orbitei si fisuri palpebrale inguste, orientate inferior. Piramida nazala este plata in copilarie cu anteversia narinelor si ingrosarea aripilor nazale si a septului nazal. Hipoplazia mediofaciala contrasteaza cu proeminenta mandibulei. Cavitatea bucala este lunga cu buze eversate. Anomaliile odontale cuprind: palat inalt si ingust, malocluzie, hipodontie. Urechile apar mari si proeminente. Acest aspect facial este tipic in anul al doilea de viata si prezinta proeminenta progresiva a glabelei si protruzia buzelor.
Caracteristicele faciale la femei sunt mult mai variabile, unele paciente obligat heterozigote neavand anumite anomalii faciale distinctive. Multe femei usor afectate sau neafectate nu vor fi corect diagnosticate. Unele femei prezinta hipertelorism marcat, fisuri palpebrale orientate inferior, obraji plini si buze eversate, in timp ce altele doar o afectare subtila cu frunte larga si piramida nazala plata. (4) (6)

Anomaliile membrelor

Anomaliile membrelor sunt minore dar foarte caracteristice. Mainile sunt mari si moi cu degete butucanoase, largi la baza si inguste distal. Aceste caracteristici sunt prezente la nastere si au fost observate la un baiat nascut la 30 de saptamani de gestatie. Alte elemente raportate cuprind grasimea subcutanata excesiva in brate si orientare orizontala a regiunii hipotenare.

Anomaliile trunchiului

Aproximativ 80% dintre barbatii afectati au pectus carinatum sau pectus excavatum, aceste anomalii fiind raportate doar la o treime dintre femeile afectate. Sternul poate fi scurt si bifid. Dezvoltarea progresiva a cifozei toracolombare si/sau a scoliozei poate determina compromitere cardiorespiratorie severa. Alte anomalii raportate cuprind hernia inghinala (congenitala sau dobindita) la barbati si obezitatea generalizata la femei.

Retardul mental si anomaliile sistemului nervos central

Retardul mental la barbatii afectati este sever, in timp ce la femei variaza de la retard sever pana la performante intelectuale relativ normale. Invatarea tardiva a limbajului este frecventa la barbatii cu vocabular limitat. A fost observata ventriculomegalia. Nu se stie daca retardul mental este progresiv sau stationar. In multe cazuri, aparenta deteriorare este probabil rezultatul circumstantelor sociale deficitare. Alte manifestari ale afectarii nervoase centrale cuprind hipotonia congenitala, convulsiile la varsta de 1 an si surditatea senzorineurala. (4) (6)

Bolile psihiatrice

In unele cazuri pacientii prezinta comportamente psihotice de lunga durata sau episodice, timiditate, schizofrenie sau psihoza depresiva.

Anomaliile cardiovasculare

Afectarea cardiaca este raportata la un numar mic de barbati afectati, de obicei sub forma disfunctiei valvei mitrale. Aceasta poate prezenta fibroza sau cordaje tendinoase scurte sau deveni incompetente secundar cardiomiopatiei dilatative.

Speranta de viata

Desi nu sunt disponibile informatii precise, speranta de viata la barbatii cu sindrom Coffin-Lowry este redusa fata de cea a femeilor, care pot supravietui pana la batranete. Cauzele deceselor la varste tinere a barbatilor afectati cuprind: miocardita, pneumonia si inhalarea in criza de convulsii. (5)

Diagnostic

Studii imagistice

Radiografia simpla
Modificarile scheletice caracteristice sunt evidente in craniu, coloana vertebrala si maini. Craniul prezinta scleroza, care poate fi generalizata sau localizata la oasele frontale, cu largire considerabila sau hipoplazia sinusurilor frontale. Fontanela anterioara este mare si prezinta inchidere tardiva. Se observa uneori coarctatie minora a foramen magnum cu deplasare anterioara a occiputului.
Vertebrele toracolombare au spatii intervertebrale inguste, platouri neregulate si deplasare anterioara. Modificarile progresive ale corpilor vertebrali alaturi de laxitate articulara crescuta si hipotonie duc la dezvoltarea cifoscoliozei.
La maini falangele distale sunt in „bat de toba”. Pot fi prezente pseudoepifizele la bazele metacarpienelor. (6) (2)

Alte teste diagnostice

Activitatea ribozomala scazuta a kinazei S6 in fibroblastele cultivate sau celulele limfoblaste transformate prelevate de la un barbat poate indica sindromul Coffin-Lowry. Studiile activitatii enzimatice nu pot fi folosite pentru a diagnostica o femeie afectata.
Testarea genetica moleculara de pe o mostra de sange sau celulara dupa o prelevare din mucoasa bucala poate identifica mutatiile genei RSK2. Acest test poate fi folosit pentru a confirma dar nu si a exclude diagnosticul de sindrom Coffin-Lowry, deoarece nu toti indivizii afectati au o mutatie detectabila. (7)

Tratament

Tratamentul sindromului Coffin-Lowry este simptomatic si de sustinere. Indivizii afectati vor fi examinati periodic de un cardiolog, audiolog si un oftalmolog. Pacientii trebuie monitorizati pentru cifoscolioza progresiva care poate fi periculoasa daca sistemul cardiorespirator devine compromis. Medicamentele antiepileptice cum este clonazepamul pot fi folosite pentru a trata atacurile de panica.

Consilierea genetica va fi de ajutor pentru pacienti si familiile lor.

Desi tratamentul simptomatic este disponibil, un diagnostic timpuriu cu o sfatuire a parintilor permite optiuni care cuprind terminarea sarcinii, evaluarea genetica neonatala si sustinerea adecvata a copilului si a familiei. Supravegherea pediatrica de lunga durata este recomandata, avand in vedere debutul tardiv al bolilor psihiatrice. (7)