Sindrom Morris
©
Autor: Dr. Stiuriuc Simona
Sindromul Morris - sindromul de insensibilitate la androgen, testiculul feminizant, sau sindromul de rezistenta la androgen - reprezinta un set de tulburari ale dezvoltarii sexuale cauzate de mutatii ale genei care codeaza receptorul pentru androgeni. Tulburarile rezultate variaza in functie de structura si sensibilitatea receptorului anormal. Cele mai multe forme ale bolii implica un grad variabil de virilizare deficienta si/sau infertilitate la persoanele XY.
O persoana cu insensibilitate completa la androgen are un aspect fizic extern feminin in ciuda cariotipului 46 XY si testicule necoborite, o conditie denumita cindva feminizare testiculara - fraza considerate astazi imprecisa.
Din 1990 studiile stiintifice au extins intelegerea medicala a mecanismelor moleculare ale caracterelor clinice ale acestui sindrom. Deoarece sindromul inseisibilitatii androgenice determina confuzii intre sexul genetic si cel fenotipic, s-a convenit ca individul cu 46 XX sa fie fenotipic femeie iar cel cu 46 XY sa fie considerat genotipic barbat. Dupa aceasta conventie o persoana cu insensibilitate la androgeni este o femeie fenotipic si un barbat genotipic.
Sindromul este X-linkat recesiv fara a determina efecte asupra persoanelor 46 XX. Totusi femeile 46 XX cu o singura copie mutanta a genei pot fi purtatoare a defectului, iar copiii lor cu 46 XY prezinta risc de 50% de a dezvolta sindromul. Purtatorii genei prezinta par pubian si axilar diminuat si incidenta redusa a acneei normale din adolescenta.
Insensibilitatea la androgeni, completa sau partiala prezinta o mortalitate si morbiditate mica. In timp, pacientii netratati au un risc teoretic de degenerare maligna si dezvoltare de gonadoblastom al testiculelor. Tumora nu necesita o alta terapie daca este inlaturata cind se limiteaza inca la capsula. Tumora este considerate curabila la majoritatea pacientilor chiar cind nu este detectata la acest stadiu initial.
Fata de morbiditatea medicala, morbiditatea psihologica este frecventa. Femeile fenotipice care sunt decoperite a fi genetic barbati pot avea probleme psihologice. Aceste femei mecesita sustinere psihologica. Problemele lor psihosociale deriva din tulburarile de identitate fata de perceptia sexuala proprie si a lumii din exterior. Cei mai multi indivizi afectati raporteaza trauma psihologica la diagnostic. Reactia lor la diagnostic este frecvent influentata de interactiunea cu sistemul medical, in care sunt tratate ca ciudatenii si fortate sa suporte diferite examinari si interviuri cu studenti pentru scopuri didactice.
Testosteronul si dihidrotestosteronul actioneaza pe piele si tesuturile zonei genitale, iar in saptamina 12 de gestatie produce organe masculine care pot fi recunoscute si un perineu care va fuza pentru a forma scrotul.
Pe masura ce pubertatea progreseaza, caracterele sexuale secundare la barbati sunt datorate in intregime androgenilor (cresterea penisului, maturarea tesutului spermatogenetic si fertilitatea, barba, vocea ingrosata, mandibula masculina, parul corporal). La barbati modificarile pubertare majore sunt atribuite estradiolului si determina accelerarea cresterii, inchiderea epifizeala a oaselor, terminarea cresterii si ginecomastia cind apare.
Ambii indivizi cu insensibilitate partiala sau totala la androgen au cariotip 46 XY. Persoanele cu insensibilitate completa au organe genitale externe feminine cu labii, clitoris si introitus vaginal normale. Fenotipul indivizilor cu insensibilitate partiala poate varia de la clitorimegalie fara alte anomalii ale organelor genitale feminine dezvoltate sau organe genitale masculine externe usor nevirilizate (hipospadias si penis de dimensiuni mici).
In ambele cazuri, persoanele afectate au testicule normale cu productie normala de testosteron si conversie normala a testosteronului la dihidrotestosteron, fapt care diferentiaza aceasta conditie de deficitul de alfa-5 reductaza. Deoarece testiculele produc cantitati normale de factor inhibitor mullerian (MIF) si hormon anti-mullerian, persoanele afectate nu au tube fallopiene, uter si vagin proximal.
Daca un fetus 46 XY nu poate raspunde la testosteron sau dihidrotestosteron, doar caracterele non-androgenice ale dezvoltarii masculine incep sa apara:
Tesutul falic ramine mic si se transforma in clitoris. La nastere acesti copii sunt fetite, fara a putea fi suspectate de cariotip incompatibil si nivel anormal al testosteronului.
Dezvoltarea in copilarie este normala iar cariotipul ramine nesuspectat pina cind apare o hernie inghinala, adica un testicul.
Pubertatea tinde sa inceapa mai tirziu decit la fetele normale. Pe masura ce hipotalamusul si pituitara semnaleaza testiculelor sa produca testosteron, hormonul tinde sa creasca in singe. O parte din testosteron este convertit in estradiol, care induce formarea de sini normali. Un pelvis normal si redistributia grasimii corporale este la fel ca la alte fete. Apare par pubian putin. Acneea este rara.
Deoarece menarha se instaleaza la doi ani dupa dezvoltarea sinilor, pacienta nu se ingrijoreaza fata de lipsa menstruatiei. La 14-15 ani se poate suspecta o discrepanta intre cresterea sinilor si lipsa parului pubian. Diagnosticul de sindrom de insensibilitate la androgeni este pus prin descoperirea unui nivel al testosteronului similar ca pentru barbatul adult, cariotip 46 XY si vagin fara uter sau cervix.
Nivelul de hormoni la fetele pubertare si femeile cu acest sindrom este acelasi si sunt caracterizate de:
Femeile adulte cu acest sindrom tind sa fie mai inalte, mai ales datorita pubertatii instalate tardiv. Dezvoltarea sinilor este peste medie. Lipsa responsivitatii la androgeni previne dezvoltarea parului feminin normal, incluzind cel pubian, axilar, pe buza superioara. In schimb parul de pe scalp ramine mai bogat decit de obicei. Vaginul scurt poate conduce la dificultati mecanice in timpul actului sexual. Desi testiculele se dezvolta fara exceptie inainte de pubertate daca nu sunt inlaturate, testiculele la dulti devin distinctive, cu celule spermatogene anormale si fara spermatogeneza.
Nivelul de testosteron si dihodrotestosteron stabileste prezenta steroidigenezei normale. Daca nivelul de testosteron este scazut pentru media virstei se vor obtine nivele de DHEA, androstendion, 17-hidroxipregnelonona, 17-hidroxiprogesteron. Aceste nivele permit identificarea erorilor din caile biosintezei steroidice.
Un nivel ridicat al testosteronului transformat in DHT indica un deficit de alfa-5 reductaza, un diagnostic diferential posibil pentru pacientii cu insensibilitate partiala la androgeni. Nivelele mici de testosteron in absenta unei steroidogeneze sugereaza disgenezie testiculara sau aplazia celulelor Leyding.
Analiza mutatiilor genei receptorului androgenilor este astazi disponibila comercial. Detecteaza pina la 95% dintre mutatiile pentru sindromul de insensibilitate completa la androgeni. Analiza este efectuata din AND obtinut din lambouri bucale.
Terapia hormonala consta din susbstitutia estrogenului. Se crede ca aceste femei nu necesita progesteron deoarece nu au uter. Unele studii arata ca terapia cu progesteron combinata cu cea cu estrogen poate scadea riscul pe termen scurt al cancerului de sin, desi acest tip de terapie este dezbatut. Date mai recente sugereaza ca administrarea de progesteron poate sa nu prezinta niciun avantaj pentru pacientele fara uter. Terapia este de obicei initiata cu o doza mica de estrogen, care este crescuta pina la doza obisnuita a adultului. Se adauga progesterondaca se considera necesar.
Pentru persoanele cu insensibilitate partiala la androgen, terapia conventionala copie pe cea a insensibilitatii complete. Pacientii cu identitate sexuala masculina pot fi tratati cu testosteron sau DHT. Avantajul DHT este ca nu poate fi aromatizat la estrogen.
Multi pacienti necesita terapie de lunga durata psihologica pentru a-si rezolva problemele de identitate sexuala.
O persoana cu insensibilitate completa la androgen are un aspect fizic extern feminin in ciuda cariotipului 46 XY si testicule necoborite, o conditie denumita cindva feminizare testiculara - fraza considerate astazi imprecisa.
Din 1990 studiile stiintifice au extins intelegerea medicala a mecanismelor moleculare ale caracterelor clinice ale acestui sindrom. Deoarece sindromul inseisibilitatii androgenice determina confuzii intre sexul genetic si cel fenotipic, s-a convenit ca individul cu 46 XX sa fie fenotipic femeie iar cel cu 46 XY sa fie considerat genotipic barbat. Dupa aceasta conventie o persoana cu insensibilitate la androgeni este o femeie fenotipic si un barbat genotipic.
Sindromul este X-linkat recesiv fara a determina efecte asupra persoanelor 46 XX. Totusi femeile 46 XX cu o singura copie mutanta a genei pot fi purtatoare a defectului, iar copiii lor cu 46 XY prezinta risc de 50% de a dezvolta sindromul. Purtatorii genei prezinta par pubian si axilar diminuat si incidenta redusa a acneei normale din adolescenta.
Insensibilitatea la androgeni, completa sau partiala prezinta o mortalitate si morbiditate mica. In timp, pacientii netratati au un risc teoretic de degenerare maligna si dezvoltare de gonadoblastom al testiculelor. Tumora nu necesita o alta terapie daca este inlaturata cind se limiteaza inca la capsula. Tumora este considerate curabila la majoritatea pacientilor chiar cind nu este detectata la acest stadiu initial.
Fata de morbiditatea medicala, morbiditatea psihologica este frecventa. Femeile fenotipice care sunt decoperite a fi genetic barbati pot avea probleme psihologice. Aceste femei mecesita sustinere psihologica. Problemele lor psihosociale deriva din tulburarile de identitate fata de perceptia sexuala proprie si a lumii din exterior. Cei mai multi indivizi afectati raporteaza trauma psihologica la diagnostic. Reactia lor la diagnostic este frecvent influentata de interactiunea cu sistemul medical, in care sunt tratate ca ciudatenii si fortate sa suporte diferite examinari si interviuri cu studenti pentru scopuri didactice.
Patogenie
Efectele prenatale ale testosteronului la fatul 46 XY:
La un fat normal cu cariotip 46 XY prezenta genei testosteronului induce formarea testiculelor pe marginile genitale ale abdomenului fetal la citeva saptamini de la conceptie. La 6 saptamini de gestatie, anatomia genitala a fetilor XY si XX este inca nediferentiata, constind dintr-un buton slab diferentiat de tesut care va deveni penis si o linie mediana urogenitala, flancata de doua falduri de piele care vor deveni labii sau scrot. In saptamina 7 de gestatie testiculele fetale incep sa produca testosteron si sa-l elibereze in singe.Testosteronul si dihidrotestosteronul actioneaza pe piele si tesuturile zonei genitale, iar in saptamina 12 de gestatie produce organe masculine care pot fi recunoscute si un perineu care va fuza pentru a forma scrotul.
Efectele posnatale ale testosteronului la copii 46 XY:
Nivelul de testosteron este mic la nastere dar creste in citeva saptamini, raminind la nivele normale pubertale pentru aproximativ 2 luni si scazind in copilarie. Functia biologica a acestor cresteri este necunoscuta.Efectele pubertare ale testosteronului la copii 46 XY:
La pubertate, multe dintre modificarile fizice timpurii ale ambelor sexe sunt androgenice (transpiratie de tip masculin, cresterea secretiei de sebum, acnee, par pubian, par axilar, buza superioara subtire) .Pe masura ce pubertatea progreseaza, caracterele sexuale secundare la barbati sunt datorate in intregime androgenilor (cresterea penisului, maturarea tesutului spermatogenetic si fertilitatea, barba, vocea ingrosata, mandibula masculina, parul corporal). La barbati modificarile pubertare majore sunt atribuite estradiolului si determina accelerarea cresterii, inchiderea epifizeala a oaselor, terminarea cresterii si ginecomastia cind apare.
Variatiile produse de insensibilitatea la androgeni:
Desi multe mutatii diferite au fost descoperite, spectrul de manifestari clinice a fost impartit in 6 fenotipuri, care corespund cantitatilor crescute de androgen prin responsivitatea tesuturilor.- Insensibilitatea completa la androgeni: corp feminin complet cu exceptia uterului, tubelor fallopiene sau a ovarelor, testicule in abdomen, par androgenic minim la pubertate.
- Insensibilitatea partiala la androgeni: corp feminin sau masculin, cu organe genitale slab virilizate sau micropenis, testicule in abdomen, lipsa parului pubian normal.
- Sindrom Reifenstein: organe genitale ambigue, testicule mici in abdomen sau scrotum, par pubian si axilar rar, ginecomastie la pubertate.
- Sindromul barbatului infertil: organe genitale masculine normale interne si externe, corp masculin normal sau androgenie feminina, virilizare normala si par androgenic, productie de pserma redusa, fertilitate redusa sau infertilitate.
- Sindromul barbatului fertil nevirilizat: organe interne si externe masculine cu micropenis, testicule in scrotum, par androgenic normal, numar al spermatozoizilor si fertilitate normala sau redusa.
Semne si simptome
Sindromul de rezistenta la androgen reprezinta o conditie X-linkata (transmisa prin cromozomul X al mamei) care determina insuficienta masculinizarii normale a organelor genitale externe la indivizii barbati genetic. Aceasta lipsa de virilizare poate fi completa sau partiala in functie de functia reziduala a receptorului.Ambii indivizi cu insensibilitate partiala sau totala la androgen au cariotip 46 XY. Persoanele cu insensibilitate completa au organe genitale externe feminine cu labii, clitoris si introitus vaginal normale. Fenotipul indivizilor cu insensibilitate partiala poate varia de la clitorimegalie fara alte anomalii ale organelor genitale feminine dezvoltate sau organe genitale masculine externe usor nevirilizate (hipospadias si penis de dimensiuni mici).
In ambele cazuri, persoanele afectate au testicule normale cu productie normala de testosteron si conversie normala a testosteronului la dihidrotestosteron, fapt care diferentiaza aceasta conditie de deficitul de alfa-5 reductaza. Deoarece testiculele produc cantitati normale de factor inhibitor mullerian (MIF) si hormon anti-mullerian, persoanele afectate nu au tube fallopiene, uter si vagin proximal.
Daca un fetus 46 XY nu poate raspunde la testosteron sau dihidrotestosteron, doar caracterele non-androgenice ale dezvoltarii masculine incep sa apara:
- formarea testiculelor
- producerea de testosteron si hormon anti-mullerian
- supresia ductelor mulleriene.
Tesutul falic ramine mic si se transforma in clitoris. La nastere acesti copii sunt fetite, fara a putea fi suspectate de cariotip incompatibil si nivel anormal al testosteronului.
Dezvoltarea in copilarie este normala iar cariotipul ramine nesuspectat pina cind apare o hernie inghinala, adica un testicul.
Pubertatea tinde sa inceapa mai tirziu decit la fetele normale. Pe masura ce hipotalamusul si pituitara semnaleaza testiculelor sa produca testosteron, hormonul tinde sa creasca in singe. O parte din testosteron este convertit in estradiol, care induce formarea de sini normali. Un pelvis normal si redistributia grasimii corporale este la fel ca la alte fete. Apare par pubian putin. Acneea este rara.
Deoarece menarha se instaleaza la doi ani dupa dezvoltarea sinilor, pacienta nu se ingrijoreaza fata de lipsa menstruatiei. La 14-15 ani se poate suspecta o discrepanta intre cresterea sinilor si lipsa parului pubian. Diagnosticul de sindrom de insensibilitate la androgeni este pus prin descoperirea unui nivel al testosteronului similar ca pentru barbatul adult, cariotip 46 XY si vagin fara uter sau cervix.
Nivelul de hormoni la fetele pubertare si femeile cu acest sindrom este acelasi si sunt caracterizate de:
- nivele de testosteron totale masculine decit feminine
- nivele ale estradiolului usor ridicate spre feminin
- nivel de LH ridicat
- FSH normal
- globulina de legare a hormonului sexual la nivel feminin.
Femeile adulte cu acest sindrom tind sa fie mai inalte, mai ales datorita pubertatii instalate tardiv. Dezvoltarea sinilor este peste medie. Lipsa responsivitatii la androgeni previne dezvoltarea parului feminin normal, incluzind cel pubian, axilar, pe buza superioara. In schimb parul de pe scalp ramine mai bogat decit de obicei. Vaginul scurt poate conduce la dificultati mecanice in timpul actului sexual. Desi testiculele se dezvolta fara exceptie inainte de pubertate daca nu sunt inlaturate, testiculele la dulti devin distinctive, cu celule spermatogene anormale si fara spermatogeneza.
Diagnostic
Studii de laborator
Cariotiparea este esentiala pentru a diferentia un barbat nemasculinizat de o femeie masculinizata. Prezenta unui cromozom Y poate fi confirmata prin tehnica FISH.Nivelul de testosteron si dihodrotestosteron stabileste prezenta steroidigenezei normale. Daca nivelul de testosteron este scazut pentru media virstei se vor obtine nivele de DHEA, androstendion, 17-hidroxipregnelonona, 17-hidroxiprogesteron. Aceste nivele permit identificarea erorilor din caile biosintezei steroidice.
Un nivel ridicat al testosteronului transformat in DHT indica un deficit de alfa-5 reductaza, un diagnostic diferential posibil pentru pacientii cu insensibilitate partiala la androgeni. Nivelele mici de testosteron in absenta unei steroidogeneze sugereaza disgenezie testiculara sau aplazia celulelor Leyding.
Analiza mutatiilor genei receptorului androgenilor este astazi disponibila comercial. Detecteaza pina la 95% dintre mutatiile pentru sindromul de insensibilitate completa la androgeni. Analiza este efectuata din AND obtinut din lambouri bucale.
Studii imagistice
Examenul ecografic pelvin este frecvent util. identificarea unor structuri mulleriene, cum este uterul sau tubele fallopiene este nepotrivita pentru diagnosticul de sindrom de insensibilitate completa sau partiala la androgeni.Diagnostic diferential
- sindromul deficitului de 17-hidroxilaza
- deficit de 5 alfa reductaza
- hiperplazia adrenala congenitala
- sindrom Meyer-Rokitansky
- disgenezia testiculara
- aplazia celulelor Leyding
- hermafroidismul adevarat.
Tratament
Terapia medicala
Terapia medicala pentru un astfel de pacient cuprinde doua aspecte: terapia de substitutie hormonala si suport psihologic. Toti pacientii cu acest sindrom necesita gonadectomie. Adolescentii si adultii necesita terapie hormonala.Terapia hormonala consta din susbstitutia estrogenului. Se crede ca aceste femei nu necesita progesteron deoarece nu au uter. Unele studii arata ca terapia cu progesteron combinata cu cea cu estrogen poate scadea riscul pe termen scurt al cancerului de sin, desi acest tip de terapie este dezbatut. Date mai recente sugereaza ca administrarea de progesteron poate sa nu prezinta niciun avantaj pentru pacientele fara uter. Terapia este de obicei initiata cu o doza mica de estrogen, care este crescuta pina la doza obisnuita a adultului. Se adauga progesterondaca se considera necesar.
Pentru persoanele cu insensibilitate partiala la androgen, terapia conventionala copie pe cea a insensibilitatii complete. Pacientii cu identitate sexuala masculina pot fi tratati cu testosteron sau DHT. Avantajul DHT este ca nu poate fi aromatizat la estrogen.
Suportul psihologic
Sustinerea psihologica este probabil aspectul cel mai important al ingrijirii medicale din punctul de vedere al pacientului.Terapia chirurgicala
Se practica orectomia pentru a preveni posibila degenerare maligna a testiculelor. Momentul ales pentru aceasta interventie este inca dezbatut. Se prefera interventia la 10 ani sau la 20 de ani precoce. In plus multe femei necesita proceduri de alungire vaginala.Complicatii
Osteoporoza si sechelele psihologice sunt cele doua complicatii psihologice ale sindromului, iar riscul lor poate descreste semnificativ prin interventie terapeutica adecvata. Aceste interventii implica terapia hormonala cu estrogen pentru a preveni osteoporoza.Prognostic
Supravegherea medicala a pacientilor cu insensibilitate la androgeni tinteste terapia de reinlocuire hormonala. Tratamentul adecvat continuu cu estrogen este necesar pentru a preveni osteoporoza. Se va efectua densitatea osoasa minerala la fiecare citiva ani pentru a asigura tratamentul adecvat.Multi pacienti necesita terapie de lunga durata psihologica pentru a-si rezolva problemele de identitate sexuala.
Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:
Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.intră pe forum