Sindroamele mononucleozice

Sindroamele mononucleozice se disting definitoriu prin febră și limfocitoză reactivă în sângele periferic. Cei mai frecvenți agenți patogeni din spatele acestora sunt virusul Epstein-Barr (EBV) și citomegalovirusul (CMV).

Manifestările clinice depind de răspunsul gazdei la infecție și de amploarea acestuia. De multe ori sindroamele mononucleozice pot fi silențioase, mai ales la adulții imunocompetenți (1).

Sindroame mononucleozice - asemănări

Există similarități din punct de vedere clinic între cei doi agenți patogeni (1), (2):

• Febră, o ușoară splenomegalie și un eritem generalizat
• Caracter auto-limitat în majoritatea cazurilor
• Peste 50% limfocitoză în sângele periferic

Sindroame mononucleozice - diferențe

Diferențele notabile se regăsesc în patogeneză precum și în epidemiologie (1), (2):

• În infecția cu EBV apare mai frecvent faringita cu depuneri exudative la nivelul amigdalelor, precum și adenopatii la nivelul mai multor grupe ganglionare, de consistență moale, elastică, iar în CMV febra tinde să fie simptomul dominant.
• EBV este întâlnit mai frecvent în cadrul adolescenților și adulților tineri, iar CMV la adulții cu vârste între 30-60 de ani, dar în țările în curs de dezvoltare, majoritatea indivizilor trec prin infecția cu CMV până la vârsta de 5-6 ani.
• În infecția cu EBV apar anticorpi heterofili activi împotriva eritrocitelor de oaie (reacția Paul Bunnell- test de screening pentru mononucleoza infecțioasă), ceea ce nu se întâmplă în contextul infecției cu CMV.
• În context EBV sunt infectate limfocitele B, de aceea este asociat și un risc de dezvoltare ulterioară a unei neoplazii secundare, îndeosebi limfoame, boli limfoproliferative, carcinom cu celule scuamoase. În context CMV, ținta este reprezentată de macrofage/monocite, dar în ambele infecții celula reactivă rămâne limfocitul T.
• Alți agenți patogeni care pot da reacții similare și pot declanșa un aparent sindrom mononucleozic sunt reprezentați de Toxoplasma gondii, HIV1, HHV6 (herpesvirus 6), Metapneumovirus, Rubella, VHA (virus hepatic A), Brucella abortus.

Epidemiologie, patogeneză și manifestări clinice

Infecția cu virusul Epstein-Barr (EBV)

EBV infectează limfocitele B și celulele din mucoasa nazofaringelui. Răspunsul gazdei include formarea de anticorpi nespecifici, care pot fi detectați prin testul anticorpilor heterofili. Răspunsul imun reușește să țină replicarea virală în control pe termen lung, chiar toată viața, dar nu se soldează cu eradicarea EBV. Dacă există anomalii în controlul acestui răspuns imun, rareori pot să apară boli limfoproliferative, limfoame, secundar (2).

Adolescenții sunt cei mai predispuși la a dobândi infecție cu EBV simptomatică. Perioada tipică de incubație este de 30-50 de zile iar prezentarea poate să includă febră, faringită și adenopatii. Unii pacienți se pot prezenta cu o erupție maculopapuloasă după administrare de amoxicilină (în general după administrarea de peniciline, atunci când apare confuzia cu faringita streptococică, fără o testare extinsă în prealabil). Hemograma poate evidenția predominanța limfocitelor însoțită sau nu de trombocitopenie. Rezoluția infecției are loc de obicei în 1-3 săptămâni, dar uneori persistă starea generală proastă și fatigabilitatea. Transmiterea se realizează prin salivă, fiind principalul fluid cu cel mai mare potențial de contagiozitate, chiar și după ce pacientul devine asimptomatic, uneori până la 6 luni. Splenomegalia apare aproximativ în 50% din cazurile de sindroame mononucleozice asociate EBV (1), (2), (3).

Infecția cu citomegalovirus (CMV)

CMV este un patogen binecunoscut la pacienții imunocompromiși, cauzând multiple complicații în cazul celor supuși transplantului de organ și la pacienții cu neoplazii hematologice. În cazul adulților imunocompetenți, nu crează probleme deosebite. La adultul vârstnic, infecția este uneori subdiagnosticată, astfel administrandu-se irațional antibiotice, mimând alte infecții de origine bacteriană. Administrarea unor antibiotice din clasa β-lactamilor poate să ducă la apariția unei erupții cutanate confundată cu alergia la peniciline și în acest context. Uneori poate să apară trombocitopenie, însoțită de prezența anticorpilor anti-nucleari, conducând spre supoziția eronată a prezenței unei colagenoze (boală de colagen) (1), (2).

Este un herpesvirus care infectează inițial celulele de la nivelul diverselor mucoase, apoi monocitele și macrofagele. Intră într-o stare latentă, iar răspunsul imun adaptativ este responsabil de controlul acestei faze latente. Orice factor care destabilizează acest răspuns imun poate conduce la reemergența CMV (reactivarea infecției). Chiar și la persoanele imunocompetente, CMV se poate reactiva în situații de stres sever (2).

Similar EBV, un pacient infectat cu CMV se poate prezenta cu manifestări nespecifice și auto-limitate, precum febră, faringită, fatigabilitate și mialgii, însoțite de prezența limfocitozei. Adenopatiile sunt mai frecvente în cazul infecției la adultul tânăr. Cele mai frecvente complicații sunt reprezentate de hepatită, uneori reacție hepatică reprezentată de o creștere ușoară a transaminazelor și rash cutanat indus de administrarea de peniciline. În contextul pacienților imunocompromiși, manifestările pot fi diverse, de exemplu la nivelul tractului gastrointestinal (colita CMV), precum și diferite complicații oftalmologice (retinita, uveita CMV), etc.

Transmiterea se realizează prin secreții, incluzând prin contact sexual sau transfuzii de sânge. Saliva reprezintă principalul fluid infectant și în acest caz (2).

În cadrul sindroamelor mononucleozice, 21% dintre acestea sunt atribuite CMV, iar restul EBV (2).

Diagnostic

Infecția cu virusul Epstein-Barr (EBV)

Într-un context clinic justificat și adecvat, testul anticorpilor heterofili este principala analiză de laborator utilizată pentru diagnosticul infecției cu EBV. Totuși, acest test poate să prezinte rezultate fals negative în stadiile timpurii ale infecției sau rezultate fals pozitive în alte situații care asociază inflamație precum infecție HIV, leucemie, limfom, rubeolă. Testele serologice pentru diagnosticul infecției cu EBV sunt disponibile, dar în majoritatea cazurilor nu sunt necesare, pentru că există pozitivitate la testul anticorpilor heterofili. Este indicată efectuarea lor atunci când suspiciunea rămâne, dar testul anticorpilor heterofili este negativ (1), (2).

Criteriile de diagnostic pentru infecția cu EBV sunt:

• Cel puțin 50% limfocite, 10% atipice în sângele periferic
• Febră
• Adenopatii
• Faringită
• Testul anticorpilor heterofili pozitiv

Examenul fizic este limitat în specificitate, dar atunci când sunt prezente peteșii la nivel palatin, adenopatii la nivel auricular posterior, axilar și inghinal, suspiciunea de infecție cu EBV crește și există o probabilitate mai mare ca testul anticorpilor heterofili să fie pozitiv (2).

Faringita streptococică este foarte frecventă și se poate prezenta asemănător, sau poate fi prezentă concomitent cu infecția EBV. Pentru un diagnostic diferențial corespunzător poate fi utilizat scorul Centor (Centor Score for Strep Pharyingitis) iar dacă acest scor este cel puțin 2, pacientul trebuie testat pentru prezența streptococului de grup A și tratat adecvat (4).

Primoinfecția cu HIV se poate prezenta, de asemenea, similar, astfel fiind necesară testarea extensivă și analiza unor factori de risc pentru evaluarea expunerii la posibilitatea de infecție (1).

Infecția cu citomegalovirus (CMV)

În ceea ce privește infecția cu CMV la un pacient imunocompetent, diagnosticul include testele clasice serologice, cu pozitivitate pentru anticorpii de tip IgM în faza acută a infecției. Seroprevalența la nivelul populației este destul de mare, având în vedere că pentru majoritatea persoanelor infecția prezintă o evoluție silențioasă, auto-limitată. Există și teste PCR pentru evaluarea prezenței virusului la nivelul țesuturilor și în sânge, dar sunt utilizate mai frecvent în cazul pacienților imunocompromiși, care se prezintă cu afectare la nivel de organ/alte complicații. Valoarea lor diagnostică este mai mare la pacienții imunocompetenți care prezintă un sindrom mononucleozic, fără să fie evidențiată o infecție cu EBV (2).

Sumarizând, sindroamele mononucleozice reprezintă o provocare în realizarea unui diagnostic diferențial corect, mai ales atunci când simptomatologia este vagă și fără detalii specifice care să atragă atenția asupra unui agent patologic țintit (2).

Tratament, management și complicații

Tratamentul este în general unul suportiv, dar trebuie să existe atenție spre anumite complicații și posibilitatea lor de apariție; de exemplu, splenomegalia în cazul infecției cu EBV care uneori poate să atingă dimensiuni mari și să existe riscul de ruptură splenică. Dacă infecția este severă, este necesară administrarea de antivirale. Corticosteroizii au eficiență limitată în acest context iar utilizarea lor ar trebui efectuată sub îndrumarea unui specialist în boli infecțioase (1), (2).

EBV și potențialul neoplazic: (1)

EBV a fost primul virus identificat în context tumoral din celulele unui pacient cu limfom Burkitt. EBV poate să ofere potențial proliferativ limfocitelor B infectate și a fost asociat și cu alte neoplazii în afară de limfomul Burkitt, chiar și forme de limfom Hodgkin. Deși o cauzalitate certă încă nu a fost stabilită, dat fiind faptul că infecția este foarte frecventă în populație însă un procent mic dezvoltă limfom, totuși există legături intrigante între limfomul Hodgkin și EBV, virusul fiind identificat în celulele neoplazice (Reed-Sternberg) la pacienții cu limfom Hodgkin, într-o proporție destul de mare.

Există, de asemenea, o relație între EBV și limfomul dezvoltat de indivizii cu imunodeficiențe, incluzând boală limfoproliferativă post-transplant; contextul clinic clasic este acela al unui individ seronegativ pentru EBV care primește un organ de la un individ seropozitiv pentru EBV. Virusul rămâne latent la nivelul limfocitelor B de la nivelul maduvei osoase sau organului transplantat. Imunosupresia utilizată în tratament poate conduce la reactivarea virusului. Pentru că primitorul nu este imunizat împotriva EBV, fiindcă nu a trecut prin infecție, acesta nu prezintă răspuns imun imediat mediat prin limfocite T iar limfocitele B pot să prolifereze necontrolat, astfel conducând la apariția bolii limfoproliferative post-transplant.

Leucoplakia orală, leziune de culoare albă la nivel lingual, care apare la pacienții infectați cu HIV, este cauzată de infecția EBV a epiteliului lingual.

Alte complicații la nivel hematologic care pot să apară sunt reprezentate de:

• trombocitopenie moderată, uneori severă
• anemie hemolitică
• granulocitopenie mediată imun

În ceea ce privește infecția CMV, nu există un tratament clasic recomandat pentru pacienții stabili, imunocompetenți, iar testele sunt recomandate atunci când există primoinfecție CMV în sarcină (atunci când poate induce complicații severe la făt) sau la pacienții imunocompromiși. Totuși, se poate asigura un tratament suportiv atunci când acesta devine necesar sau tratamentul complicațiilor, dacă acestea apar, la indivizii imunocompromiși (2).

Anemia hemolitică și trombocitopenia pot să apară în cadrul primoinfecției CMV și să preteze la confuzie cu diagnosticul de limfom, dar apariția acestor evenimente poate fi explicată pe seama altor procese patologice din cadrul bolii, fără să fie vorba de o limfoproliferare. Spre deosebire de EBV, CMV nu predispune la apariția unei neoplazii hematologice, pentru că nu infectează limfocitul B deci nu există evolutivitate spre o proliferare necontrolată a acestuia, dar poate aduce probleme în cazul transplantului de organ, la fel ca și EBV, dacă primitorul nu a fost imunizat anterior prin infecție și din cauza tratamentului imunosupresiv (1).

Tratamentul suportiv se bazează pe administrarea de analgezice și antiinflamatoare pentru controlul febrei, durerilor de cap, mialgiilor și a faringitei. Se recomandă evitarea efortului fizic, mai ales daca se constată splenomegalie, pentru a evita eventualele complicații. Fatigabilitatea extremă poate să persiste mai mult timp, uneori până la 6 luni în cazul infecției cu EBV. Antiviralele sunt indicate în formele severe, în general aciclovir, care blochează replicarea precum și shedding-ul viral de la nivelul mucoaselor. Însă atunci când boala a depășit etapa de replicare virală, antiviralele nu vor mai avea un efect atât de amplu, iar simptomatologia va continua, fiind rezultatul proceselor imunopatologice. Antiviralele pot fi utile în infecțiile EBV cronice agresive și în infecția EBV post-transplant (1), (2).

O atenție deosebită trebuie acordată acestor sindroame atunci când apar în cadrul sarcinii, întrucât ambii agenți patogeni pot declanșa complicații severe la făt.