Sindroame paraneoplazice

Exista in evolutia majoritatii cancerelor o serie de manifestari paraneoplazice care nu pot fi atribuite direct efectelor mecanice ale tumorii sau metastazelor ei. Multe dintre ele nu sunt specifice unui anumit tip de cancer, dar din cauza incidentei mai mari ele par a fi mai frecvent asociate. Modalitatile lor de exprimare precum si mecanismele lor sunt multiple.

Sindroamele endocrine paraneoplazice sunt determinate de secretii hormonale ectopice si aberante, fie prin secretia din tumora a unor peptide care modifica metabolismul normal, fie printr-un mecanism autoimun declansat de o antigenicitate incrucisata intre celulele tumorale si cele normale.

Sindromul paraneoplazic apare tipic la persoanele de varsta medie sau avansata si se prezinta frecvent in cadrul cancerelor de san, plaman, ovarian sau a sistemului limfatic. Uneori simptomele sindromului paraneoplazic apar chiar inaintea celor ale cancerului.

Desi febra este forma de prezentare cea mai comuna pot fi observate si alte tablouri clinice. Simptomele pot fi:

• endocrine
• neuromusculare sau musculoscheletice
• cardiovasculare
• cutanate
• hematologice
• gastrointestinale
• renale.

Aceste sindroame variaza de la sindromul Cushing pana la cel malign carcinoid.

Sindroamele paraneoplazice pot fi primul sau cel mai important simptom. Cand un pacient fara un cancer cunoscut se prezinta cu unul dintre sindroamele paraneoplazice tipice diagnosticul de cancer trebuie considerat si investigat.

Patogenie

Patofiziologia sindroamelor paraneoplazice este complexa si intriganta. Cand se dezvolta o tumora corpul poate produce anticorpi pentru a lupta impotriva acesteia legandu-se si distrugand celulele tumorale. Din nefericire in unele cazuri acesti anticorpi au o reactie de incrucisare cu tesuturile normale si le distrug determinand o tulburare paraneoplazica.

In alte cazuri sindroamele paraneoplazice rezulta prin producerea si eliberarea de substante fiziologic active de catre tumora. Tumorile pot produce hormoni, precursori hormonali, o varietate de enzime, citokine. Cateva cancere produc proteine care sunt fiziologic exprimate in utero de celulele fetale si embrionice dar nu si de catre celulele normale adulte. Aceste substante pot servi drept markeri tumorali (antigenul carcinoembrionic, alfa-fetoproteina, antigenul carbohidrat 19-9). Mai rar tumora poate interfera cu caile normale metabolice sau metabolismul steroidian. Unele sindroame paraneoplazice sunt idiopatice.

Dominatia clinica a sindroamelor paraneoplazice denota un caracter autonom, simptomatologia clinica manifestaindu-se la distanta de organul afectat. Cunoasterea semnficatiei acestor simptomatologii permite cautarea sistematica a cancerului si decelarea lui, uneori intr-un stadiu relativ precoce.

Paralelismul evolutiv care stabileste o conexiune intre sindromul paraneoplazic si afectiunea maligna, de existenta in timpul bolii, de disparitie dupa tratament si de reaparitie in caz de recidiva, reprezinta unul dintre criteriile distinctive care caracterizeaza aceste manifestari.

Pe baza acestor criterii s-au descris numeroase tipuri de sindroame paraneoplazice care pot fi grupate pe tesuturi si organe.

Cauze si factori de risc

Febra este considerate a rezulta prin eliberarea de pirogeni endogeni. Poate fi legata de fenomenul necrotic-inflamator al tumorii sau alterarea functiilor hepatice si tulburarea steroidogenezei.
Disgeuzia pare a fi legata de alterarea nivelului corpului de cupru si zinc sau o variatie morfofunctionala a corpilor gustative.
Casexia este considerata a fi cauzata de moleculele bioactive produce de catre tumora cum este alfa-limfotoxina, peptidele si nucleotidele care pot afecta metabolismul. Astfel de modificari determina cresterea nivelului seric de acizi grasi, scaderea ureei, alaninei si a dioxidului de carbon si alterarea metabolsimului glucozei.
Amiloidoza renala secundara si sedimentarea complexelor immune in nefroni este considerat a fi mecanismul sindromului nefrotic si a hipoalbuminemiei neoplazice legata si de reducerea sintezei de albumina.
Tulburarile gastrointestinale sunt legate de producerea de molecule care afecteaza motilitatea si activitatea secretorie a tractului digestiv. Carcinoamele tiroidiene pot produce prostaglandibe care se determine malabsorbtie. Neoplasmele digestive mai ales ale stomacului si intestinelor pot conduce la enteropatia cu pierdere de proteine prin inflamatia si exudarea tumorala.
Eritrocitoza apare prin cresterea eritropoietinei care apare ca raspuns la hipoxie sau producer ectopica de eritropoietina sau substante similare. Este comuna in cancerele de ficat, rinichi, glande adrenale, plaman si timus. Dispare dupa inlaturarea tumorii primare.
Anemia este comuna catorva neoplasme si rezulta prin hemoragiile cornice prin tumorile ulcerate, absorbtia alterata a vitaminelor B6 si B 12 si cresterea distrugerii sau productia insuficienta a eritrocitelor.
Coagularea diseminata intravasculara este tipica tumorilor epiteliale, leucemiilor si limfoamelor. De obicei are un debut lent dar in unele cazuri poate fi acuta cu manifestari tipice hemoragice sau trombotice.
Pruritul apare prin hipereozinofilie si este tipic limfomului Hodgkin. Depresia sistemului imun este responsabila de reactivarea unor virusuri latent varicela-zoster din ganglionii senzoriali.
Tumorile pancreatice pot elibera lipaze si enzime litice in sange, conducand la necroza adipoasa nodular a tesuturilor. Este caracterizata de aparitia de noduli roz durerosi sub piele.

Semne si simptome

Sindroamele paraneoplazice apar mai ales la pacientii care nu sunt cunoscuti a avea cancer precum si la cei cu cancer activ si la cei in remisiune dupa tratament. Pacientii cu istoric familial de neoplasme pot fi la risc crescut si necesita supraveghere pentru cancer. Sindroamele nonspecifice pot preceda manifestarile clinice ale tumorii, iar aparitia lor este un factor de prognostic negativ.

Sindroame paraneoplazice nespecifice

• febra, disgeuzia, anorexia si casexia
• febra este frecvent asociata cu limfoamele, leucemiile acute, sarcoamele, carcinoamele renale si cele digestive si apare seara de tip continuu-remitent
• disgeuzia se manifesta variat de la ageuzie pina la aversiune fata de protein, mai ales cele din carne
• anorexia este comuna intre pacientii cu sindroame paraneoplazice si este responsabila alaturi de disgeuzie de scaderea in greutate.

Sindroame paraneoplazice reumatologice

• artropatiile paraneoplazice apar ca o poliartrita reumatica sau polimialgie mai ales la pacientii cu mieloame, limfoame, leucemie acuta, histiocitoza maligna si tumori ale colonului, pancreas, prostata si sistem nervos
• osteoartropatia hipertrofica poate fi observata la pacientii cu cancere pulmonare, mezoteliom pleural sau neurilenom frenic; se prezinta ca hipocratism digital si tumefiere dureroasa a soldului, genunchiului alaturi de epansament articular
• oasele lungi sunt implicate, pacientii acuza durere iar radiografia arata ingrosarea periostului
• sclerodermia poate precede evidentierea tumorii, apare in cancerul de sin, uter si plamin
• lupus sistemic eritematos se poate dezvolta la pacientii cu limfoame sau cancere ale plaminului, sinului sau gonadelor
• amiloidoza secundara a tesuturilor conjunctive este o prezentare rara la pacientii cu mielom, carcinom renal si limfoame.

Sindroamele paraneoplazice renale

• nefropatia hipokaliemica care este caracterizata de pierdere de potasiu urinar peste 20 mEq/l in 24 de ore se poate devzolta la pacientii cu tumori care secreta hormon adrenocorticotropic-ACTH sau substante similare; apare la 50% dintre persoanele cu tumori secretante de ACTH ale plaminului-cancerul cu celule mici
• hipokaliemia, hiponatremia sau hipernatremia, hiperfosfatemia si alcaloza sau acidoza pot apare din alte tipuri de tumori care produc ACTH, hormon antidiuretic –ADH sau hormoni digestivi
• sindromul nefrotic este observant la pacientii cu limfom Hodgkin, leucemii, melanoame, cancere pulmonare, tiroidiene, de colon, sin, ovare sau cap de pancreas
• amiloidoza secundara a rinichilor, inimii sau creierului poate fi o manifestare la pacientii cu mielom, carcinoma renal sau limfoame.

Sindroame paraneoplazice gastrointestinale

• diareea apoasa acompaniata de dezechilibru electrolitic conduce la astenie, confuzie si emanciere
• aceste probleme sunt tipice pentru pacientii cu tumori proctosigmoidiene si carcinoame tiroidiene care produc prostaglandine in special PG E2 conducand la malabsorbtie
• aceste alterari pot fi observate la pacientii cu melanoame, mieloame, tumori ovariene si pulmonare.

Sindroame paraneoplazice hematologice

• simptomele asociate cu eritrocitoza sau anemia, trombocitoza, coagularea intravasculara diseminata si reactiile leucemoide pot rezulta din diferite tipuri de cancer
• in unele cazuri simptomele rezulta din tromboza migrata vasculara-sindromul Trousseau; tromboflebita migratory rezistenta la terapia anticoagulanta standard implica venele mebrelor, jugulare si vena cava superioara
• endocardita nonbacteriana sau marantica este caracterizata de proeminente care se dezvolta pe valvele cardiac putindu-se rupe si forma emboli
• reactiile leucemoide caracterizate prin prezenta de leucocite imature in singe sunt de obicei acompaniate de hipereozinofilie si prurit; aceste reactii sunt tipic observate la pacientii cu limfoame sau cancere ale plaminului, sinului sau stomacului
• crioglobulinemia poate apare la pacientii cu cancer pulmonar sau mezoteliom.

Sindroame paraneoplazice cutanate

Hipertricoza este caracterizata de aparitia brusca de par fin pe fata si urechi care dispare prompt fupa inlaturarea tumorii

• ihtioza este reprezentata de descuamarea suprafetei membrelor
• pruritul este cea mai frecventa manifestare cutanata la pacientii cu cancer
• herpes, zoster, ihtioza, alopecia sau hipertrichoza pot de asemenea fi observate
• acantozis nigricans si melanoza dermica sunt caracterizate de pigmentarea neagra a pielii si apare de obicei la pacientii cu melanoame metastatice sau tumori pancreatice.

Sindroamele paraneoplazice endocrine

• simptomele endocrine asociate cu sindroamele paraneoplazice sunt similare tulburarilor endocrine comune-sindrom Cushing; simptomele neuromusculare pot mima conditii neurologice comune precum dementa
• sindromului Cushing acompaniat de hipokaliemie, nivele plasmatice ridicate ale ACTH si cresterea concentratiilor cortizolice in urina si ser; este legata de secretia ectopica de ACTH de catre numeroase tumori-cancerul cu celule mici pulmonar.

Sindroamele paraneoplazice neuromusculare

• aceste tulburari afecteaza 6% dintre toti pacientii cu cancer si sunt prevalente in cancerul ovarian si pulmonar
• miastenia gravis este cel mai comun sindrom paraneoplazic la pacientii cu timon; timomul este cauza a 15% dintre cazurile de miastenia gravis
• rar hipogammaglobulinemia si aplazia pura a eritrocitelor apar la sindroamele paraneoplazice la pacientii cu timom
• sindromul de miastenie Eaton-Lambert se manifesta cu astenie a centurii scapulare si pelvic si reducerea reflexelor tendinoase, poate fi acompaniata de xerostomie si neuropatie periferica; este asociata cu cancerul 40-70% mai ales cu cancerul cu celule mici pulmonar
• sindromul opsoclonus-mioclonus afecteaza de obicei copii sub 4 ani, este asociat cu hipotonia, ataxia si iritabilitatea, unul din doi pacienti are neuroblastom
• encefalita paraneoplasica limbica este caracterizata de depresie, convulsii, iritabilitate si pierdere de memorie de scurta durata; simptomele se dezvolta rapid si sunt similare dementei
• encefalomielita paraneoplazica este caracterizata de un complex de simptome derivate din encefalita, degenerare cerebelara, mielita si disfunctie autonoma, aceste deficite neurologice par a fi asociate cu un proces inflamator care implica multiple zone din sistemul nervos
• degenerarea paraneoplazica cerebelara determina dificultati ale mersului, ameteli, greata si diplopie, urmate de ataxie, dizartrie si disfagie; este frecvent asociata cu limfomul Hodgkin, cancerul de sin, cancer ovarian
• neuropatia senzoriala paraneoplazica afecteaza membrele inferioare si superioare si este caracterizata de pierderea progresiva senzoriala, simetrica sau asimetrica.