Sindroame de hemoragie alveolară difuză

Cu toate că există mai multe cauze secundare de hemoragie pulmonară (pneumonia bacteriană necrozantă, staza venoasă pasivă, bolile hemoragice), sindroamele de hemoragie alveolară difuză constituie un grup de boli primare mediate imun care se manifestă prin triada:

• hemoptizie,
• anemie și
• infiltrate pulmonare difuze.

De asemenea, sindromul hemoragiei alveolare difuze reprezintă hemoragia pulmonară persistentă sau recurentă.

Sindromul hemoragiei alveolare difuze este o entitate diagnostică independentă, deoarece sugerează un diagnostic diferențial și o succesiune specifică de examinări și tratamente. Diagnosticul diferențial este amplu și include

• bolile autoimune, în care sunt incluse vasculitele sistemice și sindromul Goodpasture;
• sindromul anticorpilor antifosfolipidici;
• infecțiile pulmonare;
• expunerea la toxice;
• reacțiile medicamentoase;
• transplantul medular și de organe solide;
• afecțiunile cardiace, cum este stenoza mitrală;
• tulburările de coagulare produse de afecțiuni sau medicamente anticoagulante;
• capilarita pulmonară izolată pauci-imună;
• și hemosideroza pulmonară idiopatică.

Unele dintre aceste afecțiuni pot produce glomerulonefrită, caz în care se va numi sindrom pulmonar renal.

Capilarita pulmonară izolată pauci-imună este o boală rară, de etiologie necunoscută. Se caracterizează prin vasculita vaselor mici pulmonare, manifestările sistemice fiind de regulă absente. Este considerată un subset al poliangeitei microscopice, dar este de obicei sero-negativă pentru ANCA. Se manifestă numai prin hemoragie alveolară și afectează indivizi cu vârste între 18-35 de ani.
Capilarita pulmonară este una dintre cauzele cele mai frecvente ale sindromului de hemoragie alveolară difuză, fiind frecvent asociată cu boli autoimune sistemice (vasculita ANCA pozitivă).
Tratamentul în capilarita pulmonară izolată pauci-imună presupune administrarea de ciclofosfamidă sau glucocorticoizi. O alternativă terapeutică este rituximabul, recomandat celor care nu răspund la ciclofosfamidă pentru a induce remisia bolii.

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture, prototipul acestui grup de boli, este o afecțiune rară caracterizată prin glomerulonefrită proliferativă, de obicei rapid progresivă și pneumonită interstițială hemoragică. Atât leziunile renale, cât și cele pulmonare sunt cauzate de anticorpi îndreptați împotriva domeniului noncolagenic al lanțului alfa 3 al colagenului de tip IV. Acești anticorpi sunt prezenți în serul a peste 90% din pacienții cu sindrom Goodpasture.

Sindromul Goodpasture apare cel mai frecvent la indivizi susceptibili genetic care sunt fumători, dar expunerea la hidrocarburi și infecțiile virale sunt posibili factori declanșatori. Boala se suspicionează la pacienții cu hemoptizie sau hematurie și se confirmă prin prezența în sânge a anticorpilor anti-MBG. Cel mai frecvent se manifestă prin hemoragii alveolare difuze plus glomerulonefrită, dar ocazional poate apărea numai glomerulonefrita (10-20%) sau afectarea pulmonară (10%). Bărbații sunt afectați mai frecvent decât femeile.

Expunerile la factorii de mediu, mai frecvent fumatul de țigarete, infecțiile virale ale căilor respiratorii superioare, inhalarea solvenților hidrocarbonați și mai rar pneumonia, expun antigenele capilarelor alveolare anticorpilor circulanți, la indivizii susceptibili genetic, în mod special cei cu alele HLA-DRw15, -DR4 și -DRB1. Anticorpii anti-MBG circulanți se leagă de membranele bazale, fixează complementul și determină un răspuns inflamator mediat celular, cu producerea glomerulonefritei și/sau a capilaritei pulmonare.

Morfologia:

Plămânii au greutate crescută și zone brun-roșiatice de condensare determinate de hemoragia alveolară difuză. La examinarea microscopică se observă necroza focală a pereților alveolari asociată cu hemoragii intra-alveolare, îngroșarea fibroasă a septurilor alveolare și prezența pneumocitelor tip II hipertrofice. Prezența hemosiderinei, atât în macrofage cât și extracelular, este caracteristică, indicând episoade anterioare de hemoragie. Depozitele liniare de imunoglobuline caracteristice (de obicei IgG, uneori IgA sau IgM), care constituie modificarea patognomonică pe biopsiile renale, pot fi observate și de-a lungul septurilor alveolare.

Simptome și semne:

Cel mai important simptom este hemoptizia, dar aceasta poate lipsi chiar în prezența hemoragiei alveolare, pacientul prezentându-se doar cu infiltrate radiologice sau cu infiltrate și detresă și/sau insuficiență respiratorie. Frecvent apar dispnee, tuse, fatigabilitate, febră și scădere ponderală. Aproximativ 40% din pacienți prezintă hematurie macroscopică, cu toate că hemoragiile alveolare pot precede manifestările renale cu săptămâni sau chiar ani. Semnele sunt variabile în timp, de la plămânul normal auscultatoriu, până la raluri bronșice și crepitante. În unele cazuri, pacienții prezintă edeme periferice și paloare (datorată anemiei).

Diagnostic:

În cazul în care examinările inițiale sprijină diagnosticul de SPR, sunt necesare alte teste suplimentare. Pentru a stabili diagnosticul de sindrom Goodpasture este necesară evidențierea anticorpilor anti-MBG prin imunofluorescență directă sau prin teste ELISA cu NC-1 alfa 3 uman sau recombinat. Se pot efectua și alte teste serologice, cum sunt depistarea anticorpilor antinucleari (ANA) pentru LES și titrul ASLO pentru glomerulonefrita streptococică, care pot fi asociate cu multe dintre cauzele SPR. Aproximativ 25% din cazurile de sindrom Goodpasture prezintă anticorpi ANCA pozitivi. În prezența glomerulonefritei (hematurie, proteinurie și/sau insuficiență renală), se poate indica biopsia renală. În toate cazurile de sindrom Goodpasture și alte cauze de SPR este prezentă glomerulonefrita focal segmentară necrozantă cu evoluție rapid progresivă. Tehnicile de colorare prin imunofluorescență a țesutului renal sau pulmonar pun în evidență depozite IgG liniare, de-a lungul capilarelor glomerulare sau alveolare. Acestea mai apar în rinichiul diabetic și în glomerulonefrita fibrilară, o afecțiune rară producătoare de SPR, dar legarea anticorpilor de membrana bazală nu este specifică acestor afecțiuni. Testele funcționale respiratorii și lavajul bronhoalveolar nu au valoare diagnostică în sindromul Goodpasture, dar pot fi utile în confirmarea hemoragiei alveolare difuze la pacienții cu glomerulonefrită și infiltrate pulmonare, dar fără hemoptizie. Lichidul de lavaj care rămâne hemoragic după spălături repetate confirmă hemoragia alveolară difuză, mai ales când hematocritul scade continuu.

Prognostic și tratament:

Plasmafereza și tratamentul imunosupresor au îmbunătățit semnificativ prognosticul rezervat al acestei boli. Prin plasmafereză sunt îndepărtați anticorpii care produc leziunile, iar medicamentele imunosupresive inhibă producția de anticorpi. Când afectarea renală este gravă, este necesar transplantul renal. Sindromul Goodpasture are frecvent o evoluție rapid progresivă și poate fi fatal prin întârzierea diagnosticării și a tratamentului adecvat. Prognosticul este bun dacă tratamentul se începe înaintea apariției insuficienței renale sau respiratorii. Supraviețuirea imediată în prezența hemoragiei alveolare și a insuficienței respiratorii este legată de controlul căilor aeriene. La pacienții cu gaze sangvine la limita inferioară și insuficiență respiratorie iminentă se recomandă intubație traheală și ventilație mecanică. Tratamentul se face prin plasmafereză zilnică sau la două zile timp de 2-3 săptămâni, cu câte 4 L de lichid, pentru a îndepărta anticorpii anti-MBG, combinată cu corticosteroizi i.v. (metilprednisolon 1 g în 20 de minute la două zile 3 doze, urmat de 1mg/kg prednison o dată pe zi) timp de 6 până la 12 luni, pentru a preveni formarea altor anticorpi. Tratamentul poate fi redus gradat când nu se mai observă o continuare a îmbunătățirii funcției renale și pulmonare. Morbiditatea pe termen lung este legată de gradul disfuncției renale la momentul prezentării. Pacienții care necesită dializă la momentul prezentării și cei cu afectare renală de peste 50% la biopsie au o supraviețuire mai mică de 2 ani și au nevoie frecvent de dializă în lipsa transplantului renal. Hemoptizia poate fi un semn de prognostic bun deoarece duce la descoperirea precoce a bolii. Minoritatea pacienților ANCA-pozitivi răspund mai bine la tratament. Recăderile apar la un număr redus de pacienți și se corelează cu fumatul și infecțiile respiratorii. La pacienții cu insuficiență renală terminală transplantați poate apărea recurența bolii pe grefă.

Hemosideroza pulmonară idiopatică

Hemosideroza pulmonară idiopatică este o boală rară de etiologie necunoscută, cu manifestări pulmonare și modificări histologice similare celor din sindromul Goodpasture, dar fără boală renală sau anticorpi circulanți anti-membrană bazală. Se crede că este datorată unui defect al endoteliului capilarului alveolar, posibil prin mecanism autoimun. Hemosideroza pulmonară idiopatică este caracterizată prin episoade repetate de hemoragie la nivel pulmonar, cauzând anemie și boală pulmonară. Hemosideroza pulmonară idiopatică este foarte rară, fiind estimată o incidență de 0, 24-1, 26 cazuri la un milion de locuitori. Organismul este capabil să înlăture cea mai mare parte a sângelui de la nivel pulmonar, dar rămâne o cantitate mare de fier. Cu timpul, această acumulare și depunere de fier produce leziuni pulmonare semnificative, precum fibroza. Simptomele sunt similare cu cele din pneumonie, incluzând tuse, hemoptizie, dispnee și wheezing. Cauza este necunoscută. Diagnosticul este unul de excludere al altor tipuri de hemosideroză pulmonară, testele necesare incluzând metode imagistice, teste de laborator și biopsie pulmonară. Majoritatea cazurilor apar la copii (sub 10 ani), dar boala poate afecta și adulții, care au un prognostic mai bun. În trecut, supraviețuirea era de 2, 5 ani, dar la ora actuală aceasta s-a îmbunătățit substanțial datorită tratamentului imunosupresiv și steroidian; astfel, se consideră că boala are mecanism mediat imun. Prognosticul depinde de vârsta la care a fost diagnosticată boala și de mărimea hemoragiei pulmonare.

Simptome:

Simptomele clasice asociate cu hemosideroza pulmonară idiopatică sunt hemoptizia, paloarea anemic și infiltratele pulmonare (prin depunerea fierului la nivel pulmonar). Alte simptome întâlnite în cadrul bolii sunt tusea, wheezing-ul, dispneea, fatigabilitatea, slăbiciunea și o limitare a capacității de efort. Dacă boala apare la copii, aceștia pot prezenta tulburări de creștere (cresc mai încet și mai puțin decât normalul vârstei). Semnele și simptomele bolii pot apărea brusc, dar există cazuri când progresia bolii poate fi lentă. Boala apare cel mai frecvent între 1-7 ani, dar poate apărea la orice vârstă din copilărie și până la perioada adultă.

Cauze:

Cauza exactă a bolii nu este foarte bine înțeleasă în present. Se suspectează că boala ar fi produsă de leziuni ale capilarelor alveolare, leziuni induse de un răspuns autoimun. Prin lezarea capilarelor alveolare, sângele se acumulează la nivelul alveolelor. Sângele din plămâni poate fi eliminat de organism, dar rămân depozite de fier sub forma hemosiderinei. Această acumulare de fier determină apariția anemiei deoarece sângele nu mai are suficient fier. De asemenea, depozitele de fier induc apariția fibrozei pulmonare.

Genetica bolii:

Nu există o singură genă responsabilă de apariția hemosiderozei pulmonare idiopatice. De cele mai multe ori, nu există o afectare multiplă în cadrul aceleași familii, dar există cazuri de familii în care sunt afectați mai mulți indivizi. Pacienții cu această boală pot avea în familie membri cu alte boli autoimune, boli ce sunt cauzate de interacțiunea dintre factorii genetici și cei de mediu.

Diagnostic:

Diagnosticul se bazează pe o combinație de metode imagistice, teste de laborator și uneori biopsie pulmonară. Stabilirea diagnosticului pozitiv se face prin eliminarea altor cauze pentru simptomele bolii, incluzând alte tipuri de hemosideroză pulmonară. Diagnosticul hemosiderozei pulmonare idiopatice include: hemogramă, teste serologice (pentru identificare de anticorpi), radiografie toracică, CT toracic, teste funcționale pulmonare și biopsie pulmonară.

Tratament:

Tratamentul hemosiderozei pulmonare idiopatice este țintit pe managementul crizelor acute și asigurarea terapiei pe termen lung. Terapia bolii include: administrare de O2 suplimentar, transfuzii de sânge, terapie respiratorie de suport, ventilație mecanică și terapie imunosupresivă (în mod special, corticosteroizi). Unii pacienți cu această boală pot asocia și boală celiacă, fiind necesară o dietă fără gluten.

Prognostic:

Evoluția clinică a bolii este foarte variabilă, tratamentul ajutând la ameliorarea simptomatologiei. Femeile au un prognostic mai bun decât bărbații, și cu cât boala apare la o vârstă mai înaintată cu atât prognosticul este mai favorabil (în ceea ce privește severitatea simptomelor și durata de supraviețuire). Remisia completă este posibilă, persoanele adulte răspunzând mai bine la imunosupresoare (corticosteroizi). Complicații posibil fatale ale bolii sunt hemoragiile masive, insuficiența respiratorie progresivă și insuficiența cardiacă dreaptă.

Vasculita și granulomatoza pulmonară (granulomatoza Wegener)

Peste 80% din pacienții cu granulomatoză wegener prezintă manifestări respiratorii superioare sau pulmonare la un moment dat în evoluția bolii. Leziunile pulmonare sunt caracterizate prin asocierea între vasculită necrozantă și inflamație granulomatoasă necrozantă parenchimatoasă. Manifestările pot include atât simptome ale căilor respiratorii superioare (sinuzită cronică, epistaxis, perforație nazală), cât și semne și simptome pulmonare (tuse, hemoptizie, durere toracică). Sunt prezenți anticorpi PR3-ANCA în aproape 95% din cazuri.

Granulomatoza Wegener este o vasculită necrozantă caracterizată prin următoarea triadă:

• 1. Granuloame în plămâni și/sau în tractul respirator superior (ureche, nas, sinusuri, gât);
• 2. Vasculita vaselor mici sau medii (capilare, venule, arteriole sau artere), care afectează mai sever plămânii și tractul respirator superior;
• 3. Glomerulonefrită.

Formele limitate ale bolii afectează numai tractul respirator. În schimb, forma generalizată a bolii afectează globii oculari, tegumentul și alte organe, în special cordul. Din punct de vedere clinic, această formă este similară cu poliarterita nodoasă, dar are în plus afectarea pulmonară.

Granulomatoza Wegener este probabil inițiată ca o reacție de hipersensibilitate mediată celular, îndreptată împotriva antigenelor infecțioase inhalate sau a antigenelor din mediu. Anticorpii PR3-ANCA sunt prezenți în aproape 95% din cazuri și probabil inițiază leziunile tisulare consecutive, fiind markeri utili pentru diagnosticarea stadiului evolutiv al bolii. Terapia imunosupresoare induce scăderea dramatică a nivelurilor ANCA, în timp ce creșterea titrurilor acestor anticorpi indică recidiva bolii.

Morfologie:

Leziunile tractului respirator superior variază de la sinuzită granulomatoasă la leziuni ulcerate ale nasului, vălului palatin sau faringelui. Modificările pulmonare variază de la infiltrate parenchimatoase difuze până la noduli granulomatoși. Este prezentă o vasculită granulomatoasă necrozantă multifocală cu proliferare fibroblastică adiacentă. Mai multe granuloame pot fuziona și formează noduli cu cavitație centrală vizibili radiologic. Distrugerea vaselor poate duce la hemoragie și hemoptizie. Leziunile pot evolua până la fibroză progresivă și organizare. Leziunile renale pot fi ușoare, cu necroză glomerulară focală și tromboza anselor capilare glomerulare izolate (glomerulonefrită necrozantă focală și segmentară), sau pot fi leziuni glomerulare avansate cu necroză difuză și proliferarea celulelor parietale și formarea de semilune epiteliale (glomerulonefrită semilunară).

Manifestări clinice:

Pacientul tipic este un bărbat în jurul vârstei de 40 de ani, deși boala poate afecta și femeile și persoane de altă vârstă. Tabloul clinic clasic la prezentare include pneumonită bilaterală cu noduli și leziuni cavitare (95%), sinuzită cronică (90%), ulcerații mucoase ale nazofaringelui (75%) și afectare renală (80%). Pacienții cu afectare renală redusă pot avea doar hematurie sau proteinurie ce răspund la tratament, în timp ce afectarea renală mai severă duce într-un timp scurt la insuficiență renală rapid progresivă. Alte manifestări pot include erupții cutanate, mialgii, afectare articulară, nevrită și febră. În absența tratamentului, rata mortalității la 1 an este de 80%. Tratamentul cu steroizi, ciclofosfamidă, inhibitori ai TNF și anticorpi anti-celule B (Rituximab) a îmbunătățit considerabil prognosticul. În prezent, majoritatea pacienților cu granulomatoză Wegener supraviețuiesc, dar rămâne permanent crescut riscul de recăderi, care în final pot duce la insuficiență renală.

Simptome, semne și diagnostic în sindromul hemoragiei alveolare difuze

Simptomele și semnele sindromului hemoragic alveolar sunt reprezentate de dispnee, tuse și febră; cu toate acestea, numeroși pacienți se prezintă cu insuficiență respiratorie acută. Hemoptizia este frecventă, dar poate lipsi la până la o treime din pacienți. Copiii cu hemosideroză pulmonară idiopatică pot avea un deficit de creștere. Examenul fizic nu oferă detalii specifice.

Diagnosticul este sugerat adesea de evidențierea la examenul radiologic a infiltratelor alveolare difuze, bilaterale. Analiza urinei se indică pentru a exclude glomerulonefrita și sindromul pulmonar renal. Alte examinări includ hemograma completă, teste de coagulabilitate, numărătoarea trombocitelor și teste serologice (anticorpi antinucleari, anti-ADN, anti-membrană bazală glomerulară, ANCA, anticorpi antifosfolipidici) pentru depistarea cazurilor subiacente. Titrurile p-ANCA sunt crescute în unele cazuri de capilarită pulmonară pauci-imună izolată. Diagnosticul de hemosideroză pulmonară idiopatică presupune evidențierea anemiei prin deficit de fier și evidențierea macrofagelor pline cu hemosiderină prin lavajul bronhoalveolar sau biopsia pulmonară, în absența dovezilor de vasculită a vaselor mici sau a altor diagnostice.

Alte examinări se vor efectua în funcție de contextul clinic. Testele funcționale respiratorii evaluează funcția pulmonară, iar creșterea DLCO este datorată preluării crescute a monoxidului de carbon de către Hb intraalveolară, fiind un semn de hemoragie. Ecocardiografia este utilă în excluderea unei stenoze mitrale. Lavajul bronhoalveolar permite obținerea de lichid hemoragic chiar după efectuări repetate ale procedurii. Biopsia pulmonară este necesară atunci când cauza subiacentă a hemoragiei rămâne neclară.

Prognostic și tratament în sindromul hemoragiei alveolare difuze

Sindromul hemoragiei alveolare difuze recurente determină hemosideroză pulmonară și fibroză, ambele dezvoltându-se prin agregarea feritinei în alveole, cu producerea unor efecte toxice. BPOC-ul apare la unii pacienți cu hemoragie alveolară difuză recurentă secundară poliarteritei microscopice.

Tratamentul presupune corectarea cauzei. În tratarea vasculitelor, a bolilor de colagen și a sindromului Goodpasture se utilizează corticosteroizii și în unele cazuri ciclofosfamida. Corticosteroizii sunt folosiți de asemenea în tratamentul hemosiderozei pulmonare idiopatice. Pacienții care nu răspund la tratament vor primi și medicație imunosupresivă.