Sindroame datorate excesului de androgeni suprarenalieni - Hiperplazia congenitală a suprarenalelor

Hiperplazia congenitală a suprarenalelor cuprinde un grup de afecțiuni autozomal recesive, care implică absența sau activitatea scăzută a unei enzime cu rol în sinteza cortizolului, aldosteronului sau a ambelor. Deficitul de 21-hidroxilază, rezultat prin mutațiile sau delețiile genei CYP21A este cea mai întâlnită formă a hiperplaziei congenitale a suprarenalelor, numărând peste 90% dintre cazuri.

Fenotipul clinic al bolii depinde de natura și severitatea deficitul enzimatic. Deși tabloul clinic variază în funcție de sexul cromozomial, sexul unui nou-născut afectat este inițial incert, datorită ambiguității genitale. (3)

 
Diagnosticul depinde de demonstrarea producției inadecvate a cortizolului, aldosteronului sau a ambelor, în prezența acumulării în exces a hormonilor precursori. Imagistica pelvină exclude alte etiologii ale hiperandrogenismului și demonstrează unele anomalii renale sau uterine asociate. Cariotipul este esențial la un copil cu organe genitale ambigue, pentru a stabili sexul cromozomial. Testarea genetică este esențială pentru consilierea genetică și diagnosticul prenatal al hiperplaziei suprarenalelor.

 
Tratamentul endocrin cuprinde suplimentarea glucocorticoizilor pentru a reduce hiperplazia și supraproducerea de androgeni, suplimentarea mineralocorticoizilor și a sării dacă persoana este deficientă, se suplimentează testosteronul sau estrogenul la pubertate dacă persoana este deficientă. (4)

Mecanism fiziopatologic

Manifestările clinice ale fiecărei forme de hiperplazie congenitală a suprarenalelor sunt legate de gradul de deficit cortizolic și/sau de gradul de deficit aldosteronic. În unele cazuri, aceste manifestări reflectă acumularea precursorilor hormonilor adrenocorticali. Când sunt prezenți în cantități suprafiziologice, acești precursori conduc la producerea în exces a androgenilor cu virilizare sau datorită proprietăților mineralocorticoide, determină retenție de sodiu și hipertensiune.

 
Fenotipul depinde de gradul sau tipul de deleție sau mutație genetică și de deficitul rezultat al enzimei steroidogenice.

Pentru ca boala să se manifeste la un individ sunt necesare două copii ale genei anormale. Nu toate mutațiile și delețiile parțiale determină boala. Fenotipul poate varia de la boala clinic inaparentă (hiperplazia suprarenală ocultă sau criptică) până la o formă ușoară a bolii exprimată în adolescență sau la adult (hiperplazia nonclasică a suprarenalelor) sau boala severă care determină insuficiență suprarenală în copilărie cu sau fără virilizare și pierdere de sare (hiperplazia clasică a suprarenalelor). Cea mai comună formă a hiperplaziei suprarenalelor (datorită deficitului activității 21-hidroxilazei) este împărțită clinic în 3 fenotipuri: cu pierdere de sare, simplă virilizantă și nonclasică.

CYP21A este gena care codează 21-hidroxilaza, CYP11B1 codează 11-beta-hidroxilaza, iar CYP17 codează 17-alfa-hidroxilaza. Multe dintre enzimele implicate în sinteza cortizolului și a aldosteronului sunt proteine citocrom P450 (CYP). (1)

Cauze și factori de risc

Defectele care determină afecțiunea sunt autozomal recesive. În majoritatea cazurilor, hiperplazia suprarenalelor se datorează unei mutații sau deleții ale genei care codează proteina implicată. Când ambele gene au aceeași mutație sau deleție, pacientul este homozigot. Când cele două gene afectate poartă mutații sau deleții diferite, pacientul este un heterozigot compus. În general, severitatea clinică reflectă alelele cel mai puțin afectate. Purtătorii sau heterozigoții care au doar o singură genă anormală sunt asimptomatici.

Epidemiologie

Cea mai comună forma a hiperplaziei congenitale a suprarenalelor se datorează mutațiilor sau delețiilor CYP21A, rezultând deficitul 21-hidroxilazei. Acest deficit numără peste 90% dintre cazurile de hiperplazie suprarenală. Mutațiile sau delețiile parțiale care afectează CYP21A sunt comune, cu o frecvență întâlnită de la 1 din 3 indivizi în anumite populații (evreii Askenazi) până la 1 din 7 indivizi în New York. În populația generală prevalentă estimată este de 1 caz la 60 de indivizi.

Hiperplazia suprarenalelor clasică are o prevalență de 1 caz la 16.000 de persoane, totuși în anumite populații prevalența este de 1 caz la 400 de persoane. Hiperplazia congenitală a suprarenalelor cauzată de deficitul 8% din cazurile de hiperplazie a suprarenalelor.

Hiperplazia congenitală a suprarenalelor cauzată de deficitul 21-hidroxilazei este întâlnită în toate populațiile. Deficitul 11-beta-hidroxilazei este mai comun la persoanele cu descendență marocană sau iranian-evreiască. (3)

Semne și simptome

Deoarece toate formele bolii sunt autozomal recesive sunt afectate ambele sexe cu frecvență egală. Totuși, datorită acumulării hormonilor precursori sau a sintezei anormale asociate a testosteronului care este implicată în diferențierea sexuală, consecințele fenotipice ale mutațiilor sau delețiilor unei anumite gene diferă între sexe.

Hiperplazia congenitală a suprarenalelor forma clasică este în general recunoscută la naștere sau în copilăria timpurie datorită organelor genitale ambigue, a pierderii de sare sau a virilizarii precoce. Formele nonclasice sunt în general recunoscute la pubertate sau după, datorită oligoamenoreei sau a semnelor de virilizare la femei. (5)

Istoricul bolii:

Fenotipul clinic al bolii depinde de natura și severitatea deficitului enzimatic.

Tabloul clinic la femei:

Femeile cu formele severe datorate deficitului 21-hidroxilazei, 11-beta-hidroxilazei sau a 3-beta-hidrosteroid dehidrogenazei au organe genitale ambigue la naștere datorită producerii în exces a androgenilor în utero.
Formele ușoare ale deficitului de 21-hidroxilaza la femei sunt identificate în copilăria tardivă datorită pilozității pubiene diminuate, clitoromegaliei sau a ambelor, acompaniate adesea de o creștere și maturare scheletică accelerate datorate excesului expunerii postnatale la androgenii suprarenali. Afecțiunea este denumită hiperplazia suprarenală virilizantă simplă.
Deficitele moderate ale 21-hidroxilazei sau ale 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenazei se pot manifestă în adolescență sau la adult cu oligomenoree, hirsutism și/sau infertilitate. Afecțiunea este denumită hiperplazia suprarenalelor nonclasică.
Femeile cu deficit de 17-hidroxilază apar fenotipic feminine la naștere dar nu dezvoltă sâni sau menstruație la adolescență, datorită producerii inadecvate de estradiol. Ele pot prezenta hipertensiune. (2)

Tabloul clinic la bărbați:

Deficitul de 21-hidroxilază la bărbați nu este în general identificat în perioada neonatală deoarece organele genitale sunt normale. Dacă defectul este sever și determină pierderea de sare, clinic simptomele apar între 1-4 ani prin:

• absența creșterii
• vărsături recurente
• deshidratare
• hipotensiune
• hiponatremie
• hiperpotasemie
• șoc (hiperplazia suprarenalelor clasică).

Pacienții cu deficite mai puțin severe ale 21-hidroxilazei se manifestă tardiv în copilărie prin dezvoltarea precoce a parului pubian, penisului sau a ambelor alături de creștere în înălțime accelerată și maturare avansată scheletică (hiperplazia suprarenalelor virilizanta simplă).

La copiii băieți, boala poate fi diagnosticată greșit drept gastroenterită sau stenoză pilorică, cu consecințe dezastroase datorită tratamentului întârziat cu glucocorticoizi.

Bărbății cu deficit acut reglator steroidogenic, deficit clasic de 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenaza sau deficit de 17-hidroxilaza au în general organe genitale ambigue sau feminine datorită producerii inadecvate de testosteron în primul trimestru de viață fetală. (4)

Alte manifestări clinice:

Hipotensiunea și hipoglicemia se pot datora sintezei asociate de adrenalină secundara deficitului de cortizol.
Copiii cu deficit virilizant simplu de 21-hidroxilaza sau 11-hidroxilaza au precoce pilozitate pubiană, penis mărit și creștere în înălțime accelerată.
Două forme de hiperplazie suprarenală (deficitul de 11-hidroxilaza și 17-hidroxilaza) determină hipertensiune datorită acumulării concentrațiilor suprafiziologice de deoxicorticosteron. Acest mineralocorticoid slab are consecințe minime la concentrații fiziologice, dar determină retenție sodata și hipertensiune la cele suprafiziologice care apar în aceste afecțiuni.
Alte forme de hiperplazie suprarenală sunt caracterizate de dezvoltare anormală genitală în utero, lipsa caracteristicelor sexuale secundare sau hipertensiune.
Pacienții cu deficit de aldosteron de orice etiologie pot prezenta deshidratare, hiponatremie și hiperpotasemie, mai ales în stresul unei boli. (6)

Examen fizic:

Deficitele enzimatice implicate în sinteza cortizolului determină creșterea concentrațiilor hormonului corticotropic cu pigmentare subtilă a areolelor și genitală.
În formele virilizante (deficitul 21-hidroxilazei, 11-beta-hidroxilazei și a 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei) femeile au organe genitale ambigue la naștere, care variază de la fuziunea completă a faldurilor labioscrotale și o uretră falică până la clitoromegalie, fuziune parțială a faldurilor labioscrotale sau ambele. În formele relativ nonsevere organele genitale pot fi normale la naștere, dar vor dezvolta precoce păr pubian și clitoromegalie. În formele ușoare apare părul facial sau corporal excesiv. (2)

 
Pacienții bărbați cu deficit de 21-hidroxilaza au organe genitale normale, dar dezvoltă semne de deshidratare între 1-4 ani dacă pierd sare sau pot să nu prezinte probleme în copilărie, dar sunt la risc de criză hiposodată. Bărbații mai puțin afectați pot prezenta dezvoltare precoce a părului pubian, penis mărit și creștere accelerată în copilărie. (3)

Complicații:

Pacienții femei cu formele virilizante ale bolii au o fertilitate scăzută. Etiologia este multifactorială, incluzând: anatomia genitală anormală, stenoza vaginală și producerea anormală a androgenilor cu ovulație diminuată. Când sarcina se produce, nașterea este cezariană datorită stenozei vaginale sau a pelvisului android. Nu a fost raportată virilizarea nou-născuților feminini din mame afectate, dar este posibilă.

Bărbații cu hiperplazie suprarenală necontrolată pot dezvolta mase testiculare (țesut suprarenal) deoarece gonadele și suprarenalele sunt derivate embrilogic similar. Acest țesut poate determina oligospermie sau azoospermie și infertilitate. (1)

Diagnostic

Diagnosticul depinde de demonstrarea producției inadecvate a cortizolului, aldosteronului sau ambelor în prezența acumulării hormonilor precursori.

Teste de laborator:

Caracteristica deficitului 21-hidroxilazei este o valoare mare serică a 17-hidroxiprogesteronului și a pregnantriolului urinar (metabolit) în prezența semnelor caracteristice ale bolii.
Deficitul de 11-hidroxilaza este indicat de excesul 11-deoxicortizolului și a deoxicorticosteronului sau de creșterea raportului metaboliților urinari tetrahidrocompusul S/tetrahidrocompusul F.
Ambele forme de hiperplazie suprarenală sunt acompaniate de creșterea 17-cetosteroizilor urinari, metaboliții androgenilor suprarenali.
Deficitul de 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei este indicat de un raport anormal al 17-hidroxipregnenolon/17-hidroxiprogesteron și dehidroepiandrosteron/androstenedion.
Formele care pierd sare sunt acompaniate de aldosteron scăzut, hiponatremie, hiperpotasemie și activitate crescută a reninei plasmatice, indicând hipovolemie. În schimb, formele hipertensive ale hiperplaziei suprarenale (deficitul 11-beta-hidroxilazei și 17-alfa-hidroxilazei) sunt asociate cu suprimarea reninei și adesea hipopotasemie.
Formele subtile ale hiperplaziei suprarenale (deficitul nonclasic 21-hidroxilazei și deficitul nonclasic 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei) necesită stimulare cu corticotropină sintetică pentru a demonstra acumularea anormală a steroizilor precursori. (3) (4)

Studii imagistice:

Imagistica suprarenalelor nu este în general utilă în evaluarea pacienților. Totuși, scanarea CT poate exclude hemoragia suprarenală bilaterală la pacienții cu semne de insuficiență suprarenală acută fără organe genitale ambigue.
Ecografia pelvină poate fi efectuată la un copil ambiguu genital pentru a demonstra un uter sau alte anomalii renale, descoperite uneori în alte afecțiuni care asociază ambiguitatea genitală (disgeneza gonadală mixtă, sindrom Denus-Drash).
Urogenitografia este utilă în definirea anatomiei organelor genitale interne.
Un studiu al vârstei osoase evaluează copilul care dezvoltă pilozitate pubiană precoce, clitoromegalie sau creștere accelerată în înălțime. Pacienții cu aceste simptome datorită hiperplaziei suprarenalelor au o maturare scheletică avansată. (6)

Alte teste:

Cariotipul este esențial în evaluarea copilului cu organe genitale ambigue pentru a stabili sexul cromozomial al pacientului.
Testarea genetică este rar necesară pentru a diagnostica formele clasice, dar este esențială pentru consilierea genetică și diagnosticul prenatal al hiperplaziei suprarenale.

Examen histologic:

Caracteristicele histologice ale bolii cuprind hiperplazia cortexului suprarenal și arhitectura dezorganizată a cortexului și medularei suprarenalei. Depozitele lipoidice din celulele corticale caracterizează hiperplazia suprarenală lipoidă. Depozitele reprezintă esteri de colesterol care s-au acumulat prin imposibilitatea celulei de a transporta colesterolul în mitocondrii. Prin pierderea de sare apare hipertrofia aparatului juxtaglomerular renal datorită stimulării activității reninei prin hipovolemie. (4)

Testarea prenatală:

Amniocenteza sau biopsia vililor corionici poate diagnostica hiperplazia congenitală a suprarenalelor secundară deficitului 21-hidroxilazei și 11-beta-hidroxilazei, dacă un frate a avut o mutație într-o sarcină anterioară.

Screening-ul nou-născuților:

Există metode de a descoperi nou-născuții cu hiperplazie suprarenală secundară deficitului 21-hidroxilazei și a 11-hidroxilazei prin măsurarea 17-hidroxiprogesteronului și a 11-deoxicortizolului dintr-o picătură de sânge prelevată din călcâiul copilului pe o hârtie de filtru.

Tratament

Copiii cu organe genitale ambigue trebuie supravegheați pentru simptome și semne de pierdere de sare până se stabilește diagnosticul. Anomaliile electrolitice necesită câteva zile până la 3 săptămâni pentru a apare, deoarece placenta menține electroliții în utero. În formele ușoare pierderea de sare poate deveni aparentă când o boală stresează copilul.

Pacienții deshidratați, cu hiponatremie sau hiperpotasemie și o formă de hiperplazie suprarenală cu pierdere de sare trebuie să primească intravenos ser fiziologic. Dextroza trebuie administrată dacă pacientul este hipoglicemic. După ce s-au evaluat electroliții, glicemia, cortizolul, aldosteronul și 17-hidroxiprogesteronul, pacientul trebuie tratat cu glucocorticoizi.

Un alt abord terapeutic este folosirea combinată a glucocorticoizilor (pentru a suprima producerea de ACTH și androgeni suprarenali), mineralocorticoizilor (pentru a reduce concentrația angiotensinei ÎI), inhibitorilor aromatazei (încetinirea maturării scheletice) și flutamidei (blocant androgenic pentru a reduce virilizarea).

Unii pacienți dezvoltă pubertate precoce, care compromite dezvoltarea în înălțime. Supresia pubertății prin agoniști ai hormonului eliberator al gonadotropinei în timp ce este stimulată creșterea prin hormon de creștere, poate ameliora parțial înălțimea pacientului. (2) (5)

Terapia chirurgicală:

Copiii cu ambiguitate genitală necesită evaluare chirurgicală și, dacă este necesară, chirurgie de corecție. Abordul clasic al pacientului femeie este recesia clitorisului precoce urmată de vaginoplastie după pubertate. Adrenalectomia bilaterală este experimentală.

Tratamentul prenatal:

Intervenția prenatală poate preveni virilizarea la un fetus feminin. Mama este tratată cu dexametazonă pentru a suprima secreția fetală de ACTH și a preveni producerea în exces a androgenilor suprarenali. Dexametazona este întreruptă dacă biopsia corionica la 8-12 săptămâni sau amniocenteza făcută la 18-20 săptămâni indică sexul masculin al fetusului. Deoarece doar fătul feminin este la risc de desfigurare prin virilizare, această strategie tratează nonnecesar 7 din 8 fetuși. Totuși, deoarece virilizarea apare în primele 12 săptămâni de gestație, virilizarea unui fetus feminin afectat va fi deja inițiată dacă se așteaptă confirmarea sexului. (3)

Prognostic

Morbiditatea diferitelor forme ale hiperplaziei congenitale a suprarenalelor depinde de localizarea enzimei deficiente, acumularea hormonilor precursori, a produșilor acestor precursori când o cale enzimatică este ineficientă și de acțiunea fiziologică a acestor hormoni. Formele severe ale hiperplaziei suprarenalelor sunt potențial fatale dacă nu sunt recunoscute și rămân netratate, datorită deficitelor severe ale cortizolului și aldosteronului care determină pierdere de sare, hiponatremie, hiperpotasemie, deshidratare și hipotensiune. (2)

 
Se vor monitoriza pacienții cu hiperplazie suprarenală pentru o dozare adecvată a glucocorticoizilor și mineralocorticoizilor. O doză prea mică de glucocorticoizi determină simptome de insuficiență suprarenală și virilizare progresivă. O doză excesivă determină obezitate, caracteristici cushingoide, hipertensiune, hiperglicemie, cataractă și statură scundă.

 
Pe măsură ce pubertatea progresează, se vor monitoriza țesutul suprarenal din gonade. Dacă ACTH-ul este suprimat inadecvat, acesta poate fi considerat greșit tumori și poate determina durere gonadală. Aceste resturi tisulare suprarenale sunt descoperite mai ales în testicule. Când pacienta este adultă, va fi evaluată anatomia vaginală, deoarece multe femei cu hiperplazie suprarenală suferă de dispareunie prin stenoză vaginală.
Identitatea sexuală la femeile afectate este de obicei feminină dacă afecțiunea este tratată precoce. Aceste paciente pot avea preocupări mai masculine.