Siclemie (Drepanocitoza)

Siclemia este o hemoglobinopatie cronica cu morbiditate si mortalitate semnificative. Purtatorii genei siclemiei - heterozigotii prezinta o oarecare rezistenta la malarie. Purtatorii genei mutante au supravietuit epidemiilor mortale de malarie care s-au desfasurat cu sute de ani in urma. Gena a continuat sa supravietuiesca in zonele endemice malariei. Totusi in zone in care malaria nu mai este endemica aceasta nu mai reprezinta un avantaj si produce in schimb siclemia copiilor purtatorilor genei.

Siclemia este o boala transmisa genetic autosomal recesiva rezultand prin substitutia anormala a unui acid amino valinic cu glutamic in pozitia a sasea a moleculei hemoglobinei eritrocitelor. Aceasta substitutie determina instabilitate in molecula de hemoglobina in stare deoxigenata determinand schimbarea formei eritrocitelor din disc biconcav in forma de haltera (secera) neregulata. Forma neregulata si propensitatea aderentei eritrocitelor la peretii vasculari blocheaza vasele, scazand eliberarea de oxigen la organe si tesuturi. Celulele in haltera sunt foarte susceptibile la hemoliza determinand anemie cronica.

Pacientii cu siclemie prezinta o varietate de defecte de crestere datorate maturatiei anormale osoase. Sunt observate scurtarea oaselor prin fuziune epifizeala prematura, deformarea epifizara cu metafize cupate, defectul cui in gaura la femurul distal, scaderea inaltimii vertebrelor cu statura mica si cifoscolioza. Manifestarile osoase ale siclemiei sunt rezultatul modificarilor in os si maduva osoasa determinate de hipoxia cronica exacerbata de ocluzia episodica a microcirculatiei cu eritrocite anormale. Procesele principale care duc la distrugerea osoasa si articulara in siclemie sunt infarctul osului si a maduvei osoase, hiperplazia maduvei osoase compensatorie, osteomielita secundara si defectele de crestere.

Morbiditatea si mortalitatea asociate cu siclemia se datoreaza vaso-ocluziei recurente. Boala este marcata de anemia cronica, cu crize intermitente dureroase, afectarea cresterii si dezvoltarii, cresterea susceptibilitatii la infectii si predilectie pentru atacuri acute ale diferitelor sisteme si organe prin microinfarcte. Dupa varsta de 10 ani crizele dureroase scad dar cresc complicatiile. Cei mai multi pacienti traiesc pana la o varsta mijlocie, majoritatea decedand pana la 50 de ani. Cauzele de deces sunt tromboza, embolia pulmonara, infectia sau insuficienta renala. Decesele la varste tinere tind sa apara prin accidente cerebrovasculare sau sepsis.

Anemia este tratata prin administrare de acid folic, concentrat eritrocitar, splenectomie. Transfuziile sunt necesare in crizele aplastice daca anemia este simptomatica: dispnee, semne de hipovolemie. Deoarece crizele aplastice sunt autolimitante transfuzia poate fi evitata daca pacientul este stabil. Profilaxia cu penicilina reduce semnificativ incidenta infectiei cu Streptococcus pneumonie si scade mortalitatea. Vaccinurile penumococice pretejeaza eficient pacientii impotriva infectiilor. In sindromul pieptului acut se administreaza oxigen daca saturatia este sub 94%. Acest fenomen poate progresa rapid la insuficienta respiratorie, asistenta ventilatorie fiind necesara.

Pentru episoadele dureroase se recomanda administrare de analgezice narcotice. Durerea severa si cu indicatie de internare necesita administrare de morfina sau alte narcotice. Se folosesc fentanil si nalbufin in infuzie venoaza continua. Dependenta de narcotice este rar intalnita. In cazul colecistitei se recomanda colecistectomie cand s-a rezolvat inflamatia.

Patogenie

Siclemia este o boala transmisa genetic autosomal recesiva rezultand prin substitutia anormala a unui acid amino valinic cu glutamic in pozitia a sasea a moleculei hemoglobinei eritrocitelor. Aceasta substitutie determina instabilitate in molecula de hemoglobina in stare deoxigenata determinand schimbarea formei eritrocitelor din disc biconcav in forma de haltera (secera) neregulata. Forma neregulata si propensitatea aderentei eritrocitelor la peretii vasculari blocheaza vasele, scazand eliberarea de oxigen la organe si tesuturi. Celulele in haltera sunt foarte susceptibile la hemoliza determinand anemie cronica.

Cand eritrocitele rigide se blocheaza in sinusoidele arteriale si venoase ale tesutului scheletic rezultatul este tromboza intravasculara care conduce la infarct al osului si al maduvei osoase. Episoadele repetate ale acestor crize de hipoxie conduc la infarcte ireversibile osoase si osteonecroza. Zonele de osteonecroza devin vizibile radiografic ca scleroza osului secundara remodelarii. Infarctul osului si a maduvei osoase conduce la osteoliza, osteonecroza, dezintegrare articulara, mieloscleroza, reactie periostala, vertebre in H (vertebre de peste sau semnul Reynold), calcificari medulare distrofice.
Durata de viata scurta a eritrocitelor conduce la hiperplazie secundara compensatorie a maduvei osoase cu slabirea scheletului, marirea cavitatilor medulare si inlocuirea osului trabecular si subtierea corticalelor.

Dezosificarea prin hiperplazia medulara determina urmatoarele modificari in os:

• scaderea densitatii craniului
• scaderea grosimii tabliei craniene
• osteoporoza cu vertebre biconcave
• fracturi patologice.

Procesele principale care duc la distrugerea osoasa si articulara in siclemie sunt:

• infarctul osului si a maduvei osoase
• hiperplazia maduvei osoase compensatorie
• osteomielita secundara
• defectele de crestere.

Pacientii cu siclemie prezinta o varietate de defecte de crestere datorate maturatiei anormale osoase. Sunt observate scurtarea oaselor prin fuziune epifizeala prematura, deformarea epifizara cu metafize cupate, defectul cui in gaura la femurul distal, scaderea inaltimii vertebrelor cu statura mica si cifoscolioza. Manifestarile osoase ale siclemiei sunt rezultatul modificarilor in os si maduva osoasa determinate de hipoxia cronica exacerbata de ocluzia episodica a microcirculatiei cu eritrocite anormale

Semne si simptome

Siclemia se manifesta in copilarie. Pentru primele 6 luni de viata copilul este protejat de catre nivelele ridicate de hemoglobina fetala circulanta, apoi conditia devine evidenta.

Exista trei factori de prognostic care prezic o evolutie negativa:

• dactilita la copil sub 1 an
• nivel al hemoglobinei sub 7 g/dL
• leucocitoza in absenta infectiei.

Criza vasoocluziva
Pentru adult cea mai frecventa manifestare a siclemiei este criza vasoocluziva. Criza incepe brusc, fiind o consecinta a infarctelor sau infectiilor sau a modificarilor de temperatura. Frecvent nu se poate deosebi niciun factor declansator. Durerea profunda severa este prezenta la extremitati, implicand oasele lungi. Abdomenul este afectat cu durere severa similara abdomenului acut. Durerea poate fi acompaniata de febra, stare de rau, leucocitoza. Criza dureaza cateva ore pina la cateva zile si se termina brusc, asa cum a inceput.
Aproximativ jumatate dintre homozigotii HbS prezinta aceste crize. Frecventa crizelor este extrem de variabila. Unele persoane au cate 6 crize pe an.

Anemia
Anemia este universal prezenta. Este cronica si hemolitica, bine tolerata. Toleranta la efort este limitata. Anemia poate fi complicata de modificarile megaloblastice secundare deficitului de folat, prin cresterea turmover-ului eritrocitar. Periodic apar episoade de hemoliza masiva.

Criza aplastica
Este o complicatie serioasa cauzata de infectia cu parvovirusul B19. Acesta infecteaza precursorii eritrocitari din maduva cu incetarea eritropoiezei. Alaturi de viata scurta de 10-20 de zile a eritrocitelor anormale apare o scadere brusca a hemoglobinei. Conditia este autolimitanta, iar maduva osoasa se recupereaza in 10 zile.

Splenomegalia
Splina se mareste in primul an de viata. Ocazional cresterea in volum poate fi dureroasa - criza de sechestrare splenica. Splina sufera numeroase infarcte, declansate de hipoxie si pH-ul scazut din sinusoide. Chiar si marita de volum functiile splinei sunt afectate. In timp splina devine fibrotica si se micsoreaza - autosplenectomia. Splina nonfunctionala contribuie la deficitul imunitar. Lipsa opsonizarii si imposibilitatea de a lupta cu organismele incapsulate este o problema. Infectiile penumococice sunt comune in copilarie. In timpul vietii de adult predomina infectiile cu gram-negativi mai ales Salmonella. Osteomielita cu Salmonella este frecventa in infarctele osoase.

Sindromul mina-picior
Este o dactilita care se prezinta ca o tumefiere dureroasa a fetei dorsale a mainii si piciorului. Subtierea corticalei si distrugerea oaselor metacarpiene si metatarsiene apare pe radiografie la 3-5 saptamani dupa debutul tumefierii. Leucocitoza sau eritemul nu acompaniaza tumefierea.

Sindromul pieptului dureros
Consta din febra, durere de peipt, tahipnee, leucocitoza si infiltrate pulmonare. Este o urgenta medicala si trebuie tratata imediat. Debuteaza prin infarctul coastelor conducand la atelectazii. Embolismul gras prin infarctul medular reprezinta o problema majora. Daca nu este controlat medical prompt conduce la sindrom de detresa respiratorie.

Afectarea sistemului nervos central
Este mai prevalent la copii si adolescenti. Manifestarea cea mai severa este atacul cerebral cu grade diferite de deficit neurologic. Atacul este trombotic dar poate fi si hemoragic. Diagnosticul atent si tratamentul au un impact benefic asupra evolutiei pacientului. Toti copiii necesita testare Doppler transcraniana.

Afectarea cardiaca
Cordul este implicat prin microinfarcte si anemie cronica. Hemoliza si transfuziile de sange conduc la depunere de hemosiderina in miocard. Ambii ventriculi si atriul stang sunt dilatati. De obicei este prezent un murmur sistolic.

Colelitiaza
Hemoliza cronica si hiperbilirubinemia sunt asociate cu formarea de calculi biliari. Acestia sunt asimptomatici sau determina colecistita acuta, necesitand interventie chirurgicala. Se poate asocia si o hepatopatie.

Afectarea pulmonara
Sangele din circulatia pulmonara este deoxigenat cu formare crescuta de polimeri. Plamanii dezvolta zone de microinfarcte, prin depletia aoxidului nitric. Peste 40% dintre bolnavi dezvolta hipertensiune pulmonara care se agraveaza cu varsta.

Afectarea renala
Rinchii isi pierd capacitatea de concentrare a urinei. Izostenuria determina pierderea unei mari cantitati de apa cu deshidratarea bolnavilor. Insuficienta renala este precedata de proteinurie. Sindromul nefrotic este neobisnuit dar poate sa apara.

Afectarea oftalmologica
Infarctul facial paraorbitar determina ptoza. Pot apare modificari retiniene vasculare. Retinita proliferativa este comuna in siclemie si conduce la pierderea vederii.

Afectarea osoasa
Necroza avasculara a capurilor femurale si humeral reprezinta o problema severa.
Pacientii cu siclemie prezinta o varietate de defecte de crestere datorate maturatiei anormale osoase. Sunt observate scurtarea oaselor prin fuziune epifizeala prematura, deformarea epifizara cu metafize cupate, defectul cui in gaura la femurul distal, scaderea inaltimii vertebrelor cu statura mica si cifoscolioza. Manifestarile osoase ale siclemiei sunt rezultatul modificarilor in os si maduva osoasa determinate de hipoxia cronica exacerbata de ocluzia episodica a microcirculatiei cu eritrocite anormale.

Alte consecinte ale siclemiei:

• ulcerele picioarelor sunt o problema dureroasa cronica, apar la maleole prin circulatia proasta cu microinfarcte
• priaprismul este o complicatie severa si apare repetat, poate conduce la impotenta
• sarcina determina avortului spontane, placenta praevia si avortul sunt frecvente in hipoxia si infarctul placentar, la nastere copilul este prematur sau are greutate mica.
  

Diagnostic

Studii de laborator

• hemoleucograma completa, numararea reticulocitelor, depistarea anemiei, determinarea raspunsului maduvei osoase
• examinarea sangelui periferic si documentarea prezentei eritrocitelor in secera
• electroforeza hemoglobinei stabileste diagnosticul siclemiei prin demonstrarea unei singure benzi de HbS in forma homozigota sau o banda HbS si o alta hemoglobina mutanta la heterozigoti
• functiile hepatice vor fi evaluate, creatinina, electrolitii serici, biblirubina indirecta poate fi normala datorita hemolizei cronice
• fosfolipazele secretorii PLA2 sunt enzime care cliveaza acizii grasi din trigliceride, reprezinta un marker precis pentru identificarea sindromului acut al pieptului dureros
• prezenta corpilor Jolly la examenul sangelui periferic arata absenta splinei
• leucocitoza este comuna tuturor pacientilor cu siclemie, peste 20.000pe/mm3 cu deviere la stanga ridica suspiciunea de infectie, leucopenia este sugestiva pentru parvoinfectie
• deficitul de folat daca exista
• hemoglobina fetala
• urinoanaliza - pacientii cu siclemie prezinta frecvent izostenurie si infectie urinara, hematurie, proteinurie, se indica cultura urinara si coloratia Gram
• gazele arteriale sanguine sunt importante la pacientii in detresa respiratorie pentru a evalua saturatia oxigenului, severitatea crizei pulmonare
• LDH si haptoglobina, LDH crescut si haptoglobina scazuta sugereaza hemoliza.

Studii imagistice

Echografia Doppler transcraniana cu sau fara angiografie si studiile neuropsihometrice evalueaza copiii pentru siclemie. O viteza de curgere a sangelui anormala in carotida interna sau artera cerebrala mijlocie este asociata cu risc crescut de atac cerebral. Noile tehnici pentru evaluare neinvaziva a creierului recunosc copiii cu boala cerebrala asimptomatica. Spectroscopia transcraniana cu infrarosii sau oximetria cerebrala detecteaza nivele scazute ale oxigenului venos la copiii cu siclemie.

Ecocardiografia este utila pentru a identifica pacientii cu hipertensiune pulmonara bazata pe regurgitarea tricuspidiana. Acesti pacienti pot prezenta anomalii ale functiei sistolice sau diastolice.
Radiografia toracica este indicata la pacientii cu simptome respiratorii.

Radiografia osoasa arata o varietate de defecte de crestere datorate maturatiei anormale osoase. Sunt observate scurtarea oaselor prin fuziune epifizeala prematura, deformarea epifizara cu metafize cupate, defectul cui in gaura la femurul distal, scaderea inaltimii vertebrelor cu statura mica si cifoscolioza.
Zonele de osteonecroza devin vizibile radiografic ca scleroza osului secundara remodelarii. Infarctul osului si a maduvei osoase conduce la osteoliza, osteonecroza, dezintegrare articulara, mieloscleroza, reactie periostala, vertebre in H (vertebre de peste sau semnul Reynold), calcificari medulare distrofice.
Durata de viata scurta a eritrocitelor conduce la hiperplazie secundara compensatorie a maduvei osoase cu slabirea scheletului, marirea cavitatilor medulare si inlocuirea osului trabecular si subtierea corticalelor. Dezosificarea prin hiperplazia medulara determina modificari in os precum scaderea densitatii craniului, scaderea grosimii tabliei craniene, osteoporoza cu vertebre biconcave, fracturi patologice.

Ultrasonografia abdominala este indicata la pacientii cu semne si simptome de colecistica, colelitiaza, sarcina ectopica, pentru a masura dimensiunea splinei si a ficatului.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni:

• sindrom coronarian acut
• anemie acuta si cronica
• apendicita acuta
• colecistita
• hepatita
• meningita
• osteomielita
• penumonie
• priaprism
• embolism pulmonar
• atac cerebral
• pancreatita
• hemoragie subarahnoidiana
• infectie urinara.

Tratament pentru siclemie

Terapia durerii

Tratamentul crizei dureroase este farmacologic, iar opioizii sunt principalii agenti folositi.
Hidratarea reprezinta o alta metoda terapeutica. Pentru durerea moderata se administreaza acetaminofen si codeina sau un antiinflamator nesteroidian. Pacientii cu durere severa necesita opiacee.
Pentru episoadele dureroase se recomanda administrare de analgezice narcotice. Durerea severa si cu indicatie de internare necesita administrare de morfina sau alte narcotice. Se folosesc fentanil si nalbufin in infuzie venoaza continua. Dependenta la narcotice este rar intilnita. In cazul colecistitei se recomanda colecistectomie cand s-a rezolvat inflamatia.

Terapia sindromului acut al pieptului dureros

Se indica administrare de oxigen, antibiotice, efectuarea spirometriei, transfuzia simpla si administrare de bronhodilatatoare. In sindromul pieptului acut se administreaza oxigen daca saturatia este sub 94%. Acest fenomen poate progresa rapid la insuficienta respiratorie, asistenta ventilatorie fiind necesara.

Terapia pentru atac cerebral

Pentru preventia atacului cerebral se recomanda transfuzii de sange si mentinerea hemoglobinei peste 30%. Recunoasterea prompta si tratamentul sechestrarii splenice acute cu transfuzie imediata a redus numarul de decese atribuite acestei urgente medicale.

Terapia pentru priaprism

Se indica transfuzii de sange. Interventia chirurgicala este ultima optiune terapeutica avand o morbiditate pe termen lung semnificativa. Tratamentul intermitent cu inhibitori ai 5 fosfodiesterazei este in studiu.

Terapia anemiei

Anemia este tratata prin administrare de acid folic, concentrat eritrocitar, splenectomie.
Transfuziile sunt necesare in crizele aplastice daca anemia este simptomatica: dispnee, semne de hipovolemie. Deferoxamina este un chelator eficient folosit in transfuziile repetate cu depozitare de fier. Deoarece crizele aplastice sunt autolimitante transfuzia poate fi evitata daca pacientul este stabil. Profilaxia cu penicilina reduce semnificativ incidenta infectiei cu Streptococcus pneumonie si scade mortalitatea. Vaccinurile penumococice pretejeaza eficient pacientii impotriva infectiilor.

Terapia colecistitei si a necrozei avasculare osoase

Daca pacientii se prezinta cu durere in cadranul abdominal superior se va evalua vezicula biliara ecografic. Dupa ce inflamatia se remite se practica colecistectomia. Necroza avasculara de cap humeral sau femural necesita decompresie pentru a preveni progresia procesului, pentru modificarile cronice sunt necesare antiinflamatoarele nesteroidiene.

Eritrocitoplasmafereza reprezinta o procedura de extragere automata a eritrocitelor din plasma bolnavului inlaturand sangele care contine HbS si reinlocuirea simultana a aceluiasi volum cu celule eritrocite fara HbS. Eritroplasmafereza are avantajul de a nu favoriza depunerea de fier la pacientii care sufera multiple transfuzii de sange.

Terapia cu hidroxiuree

Hidroxiureea creste productia de Hb fetala care intarzie transformarea formei eritrocitelor in secera, scade frecventa si severitatea crizelor vasoocluzive, scade aderenta neutrofilelor la peretele vascular si scade durerea cronica si reticulocitele. Hidroxiureea este potential leucemogenica si carcinogena. Efectele folosirii pe termen indelungat nu sunt cunoscute.

Transplantul de celule stem

Desi siclemia poate fi vindecata prin transplantul allogenic de maduva osoasa, aplicabilitatea curenta a transplantului este complexa. Donorii trebuie sa fie compatibili HLA. rezultatele indica o supravietuire de 84% si o mortalitate de 6%.

Prognosticul in siclemie

Morbiditatea si mortalitatea asociate cu siclemia se datoreaza vaso-ocluziei recurente. Boala este marcata de anemia cronica, cu crize intermitente dureroase, afectarea cresterii si dezvoltarii, cresterea susceptibilitatii la infectii si predilectie pentru atacuri acute ale diferitelor sisteme si organe prin microinfarcte. Dupa varsta de 10 ani crizele dureroase scad dar cresc complicatiile. Cei mai multi pacienti traiesc pana la o varsta mijlocie, majoritatea decedand pana la 50 de ani. Cauzele de deces sunt aatromboza, embolia pulmonara, infectia sau insuficienta renala. Decesele la varste tinere tind sa apara prin accidente cerebrovasculare sau septicemie.