Rezistenta la insulina

Rezistenta la insulina este un status in care o anumita concentratie a insulinei produce un efect biologic diminuat.

Rezistenta la insulina a fost definita arbitrar ca necesitatea unei doze de 200 de unitati de insulina pe zi pentru a obtine controlul glicemic si a preveni cetoza.

Sindroamele de rezistenta la insulina formeaza astazi un spectru larg clinic, care include obezitatea, intoleranta la glucoza, diabetul si sindromul metabolic, precum si statusul de rezistenta extrema la insulina. Aceste sindroame pot fi asociate si cu boli imunologice, conditii genetice, endocrine si metabolice.

Sindromul metabolic, un status de rezistenta la insulina cunoscut si ca sindromul X sau sindromul dismetabolic, atrage atentia in mod deosebit datorita importantei sale clinice.

Rezistenta la insulina este o baza comuna pentru dezvoltarea intolerantei la glucoza, incluzind diabetul si boala cardiaca coronariana. Persoanele cu sindromul metabolic sunt predispuse de doua ori in plus la decese prin infarct sau atac cerebral fata de cele fara sindrom.

Cei cu sindromul metabolic au un risc de cinci ori crescut de a dezvolta diabet de tip 2. Diabetul zaharat este a sasea cauza de deces prin boala si a saptea cauza de deces in lume. Global, pina la 80% dintre cei 200 milioane de diabetici vor muri prin boli cardiovasculare. Diabetul este cauza principala a bolii renale in stadiu terminal si a orbirii in lume. Pacientii cu diabet au un risc crescut de moarte cardiaca si atac cerebral, de asemenea un risc crescut de neuropatie si gangrena. Diabetul este asociat si cu complicatii metabolice acute.

Boala cardiaca coronariana este cauza principala de deces in tarile dezvoltate. Mortalitatea si morbiditatea asociate cu alte conditii cu rezistenta la insulina includ: ovarele polichistice (infertilitate, exces de androgeni, neregularitatea menstrelor), conditii lipodistrofice si leprechaunismul.

Tratamentul doreste reducerea mortalitatii si a complicatiilor. Medicamentele care reduc rezistenta la insulina includ biguanidele si thiazolidonele, cu efecte antihiperglicemice si de sensibilizare la insulina. Sunt folosite si cantitati mari de insulina pentru a acoperi rezistenta la insulina. Raspunsul la dozele obisnuite de insulina este observat in cazurile cind rezistenta este datorata distrugerii la locul de injectare.

Evolutia este conditionata de tipul de sindrom de rezistenta la insulina. In sindromul metabolic evolutia este afectata de numarul si severitatea conditiilor comorbide si de instituirea unei terapii adecvate. In leprechaunism evolutia clinica este caracterizata de hipoglicemie si mortalitate in primul an. In alte conditii progresia rexistentei la insulina si manifestarile conditiilor asociate continua pina la adolescenta.

Patogenie

In rezistenta la insulina sunt evidente numeroase entitati clinice. Aceasta heterogenitate clinica poate fi explicata biochimic. Insulina se leaga si actioneaza mai ales prin receptorii de insulina si factorul de crestere insulinlike-IGF-1 receptor. Actiunile celulare ale insulinei includ o varietate de efecte pe caile de semnalizare postreceptor pe celulele tinta.

Mecanismul responsabil de rezistenta la insulina include defecte genetice sau primare ale celulelor tinta, autoanticorpi antiinsulina si degradarea accelerata a insulinei.

Obezitatea, cea mai comuna cauza a rezistentei la insulina este asociata cu un numar scazut de receptori si cu imposibilitatea postreceptor de a activa tirozinkinaza.

Rezistenta la insulina joaca un rol patogenic major in dezvoltarea sindromului metabolic incluzind:

• hiperinsulinemia, diabetul tip 2 si intoleranta la glucoza
• obezitatea centrala, hipertensiunea
• dislipidemia, nivel scazut de HDL si nivel crescut de LDL
• hipercoagulabilitatea cu cresterea inhibitorului activatorului de plasminogen1.

Inflamatia si adipocitokinele joaca de asemenea un rol in patogeneza sindroamelor metabolice. Nivelul crescut de proteina reactiva C este relationat cu rezistenta la insulina si sindromul metabolic. Nivelul redus de adiponectina si concentratiile crescute de leptina sunt conditii asociate cu sindromul metabolic si rezistenta la insulina. Omentin este o adipokina secretata de grasimea viscerala si nu de cea subcutanata creste sensibilitatea insulinei in adipocite.

Rezistenta insulinica, hiperinsulinemia compensatorie sunt asociate cu boala cardiovasculara. Disfunctia endoteliala este o caracteristica predominanta a sindromului de rezistenta la insulina. Diabetul tip 2 este caracterizat prin cresterea eliberarii de glucoza hepatica, cresterea rezistentei periferice la insulina si scaderea secretiei de insulina. In muschii scheletici transportul anormal al glucozei determina rezistenta la insulina. GLUT-4 este principalul transportor al insulinei. Insulina si IGF sunt reglatori importanti ai functiei ovariene. Rezistenta la insulina este responsabila de hiperandrogenismul caracteristic ovarelor polichistice.

Exista doua variante majore de anomalie a receptorului insulinic asociate cu acantosis nigricans-tipul A prin receptor absent sau disfunctional si tipul B prin autoanticorpi ai receptorului de insulina. Ambele sindroame sunt asociate cu hiperinsulinemie.

Cauze si factori de risc

Rezistenta la insulina rezulta prin influente cistigate si mostenite. Cauzele ereditare includ mutatiile receptorului insulinei, a transportorului glucozei si a proteinelor semnal. Cauzele cistigate includ inactivitatea fizica, dieta, medicatiile, hiperglicemia, grasimile si procesul de imbatrinire.

Cauzele prereceptor:

• mutatii ale genei insulinei cu producere de insulina anormala
• autoanticorpii antiinsulina.

Cauze de receptor:

• scaderea numarului de receptori prin imposibilitatea de a activa tirozinkinaza
• reducerea legarii insulinei
• mutatii ale receptorului insulinic
• autoanticorpi pentru receptorului insulinic.

Cauze postreceptor:

• transducerea defectuasa a semnalului
• mutatii ale genei GLUT4.

Alte conditii care se incadreaza la receptor sau postreceptor:

• sindromul tip A si tip B, leprechaunismul, lipodistrofia
• ataxia-teleangiectazia, sindrom Werner, sindrom Rabson-Mendenhall
• sindrom hipertrofic pineal.

Cresterea producerii de antagonisti ai insulinei: sindrom Cushing, acromegalia, stresul prin trauma, chirurgie, cetoacidoza diabetica, infectii severe, uremie si ciroza hepatica.
Medicamentele: glucocorticoizi, ciclosporina, niacina si inhibitorii proteazelor.

Semne si simptome

Prezentarea rezistentei la insulina depinde de tipul si stadiul acesteia. Cei mai multi pacienti au una sau mai multe caracteristici clinice de rezistenta la insulina. Cei mai multi nu dezvolta diabet in ciuda rezistentei severe la insulina. Altii prezinta hiperglicemie severa care necesita insulina peste 200 de UI, acestia manifesta tabloul clasic al diabetului zaharat: poliuria, polidipsia, polifagia si scaderea in greutate.

Hipoglicemia - unii pacienti prezinta simptome de hiperglicemie cum sunt transpiratiile, tremorului, iritabilitatea si nivel alterat al cunostintei. Hipoglicemia apare prin interactiunile dintre anticorpii inuslinomimetici si receptorul de insulina. Unii pacienti au anticorpii impotriva insulinei care pot determina hipoglicemie.

Pacientii pot manifesta:

• hipoglicemie, sindromul metabolic, obezitate
• diabet tip 2, dislipidemie, hipertensiune, boala cardiaca coronariana
• atac cerebral, boala vasculara periferica, angina microvasculara
• sindromul ovarelor polichistice.

Examen fizic

Date antropometrice:

• circumferinta taliei, inaltime, greutate pot indica sindromul de rezistenta la insulina
• obezitatea centrala, grasimea care nu este distribuita periferic este un marker puternic pentru sindromul de rezistenta la insulina.

Sistemul cardiovascular:

• semne ale bolii cardiace, ale bolii vasculare periferice
• semne ale dislipidemiilor, arc corneean prematur - depozite de colesterol si fosfolipoid
• xantelasme - indica un status lipidic anormal
• lipemia retinalis - vase retiniene laptoase, plasma bogata in chilomicroni
• piele xantoamatoasa - xantoame eruptive pe fese
• xantoame tendinoase pe tendonul Achille si al rotulei.

Sindromul tip A:

• pacientii sunt inalti, cu hirsutism si anomalii ale sistemului reproducator
• hiperandrogenism, ovare polichistice, reprezentat muscular slab
• pseudoacromegalie mai rar.

Acantosis nigricans:

• frecventa la cei cu sindrom tip A
• caracterizata de pete maro, catifelate gasite in zonele de flexie, mai ales axile si nucal
• leziunile se datoreaza nivelului inalt circulant de insulina
• este marker al neoplasmelor maligne.

Rezistenta la insulina de tip B:

• prezinta autoanticorpi ai receptorului insulinic
• pacientii au diabet zaharat simptomatic
• cetoacidoza este neobisnuita
• ocazional este observata hipoglicemia.

Sindromul ovarelor polichistice:

• pacienti cu aspect masculin, acnee
• alopecie fronatla, atrofia sinilor, hipertrofia clitorisului
• obezitate, hirsutism si virilizare.

Alte conditii asociate cu rezistenta la insulina:

• leprechaunismul - aspect elfin al fetei, hirsutism, lipsa grasimii subcutanate, piele groasa
• lipodistrofii - lipsa partiala sau totala a grsimii subcutanate, disfunctie matabolica, homeostazie anormala a glucozei, hipertrigliceridemie
• sindrom Werner - cataracta, piele atrofica, osteopenie
• sindrom Rabson-Mendenhall - unghii distrofice, displazie dentara, acantosis nigricans
• sindromul distrofiei pineale - dinti malformati, hirsutism, unghii ingrosate, piele uscata
• sindrom Alstorm - surditate nervoasa, hipogonadism, degenerare retiniana cu orbire
• ataxia-teleangiectazia - ataxie cerebeloasa, teleangiectazii oculocutanate, deficienta imuna, infectii pumonare
• distrofia miotonica - slabiciune a membrelor si muschilor cranieni, cataracta.

Diagnostic

Criteriile de diagnostic al sindromului metabolic includ:

• circumferinta taliei peste 102 cm la barbat si peste 88 cm la femeie
• nivel al trigliceridelor in post de 150 mg/dl
• presiune sanguina de 130/85 mm Hg
• nivel al HDL sub 40 mg/dl la barbat si sub 50 mg/dl la femei
• nivel de glucoza a jeun de 110 mg/dl.

Criteriile Organizatiei Mondiale a Sanatatii de diagnostic al sindromului metabolic:

• diabet tip 2
• nivel al IFG de 101-125 mg/dl
• intoleranta la glucoza
• medicatie antihipertensiva, presiune sanguina de 140 mm Hg/90 diastolica
• trigliceride de 150 mg/dl
• nivel de HDL sub 35 mg/dl la barbati si 39 mg/dl la femei
• index al masei corporale peste 30 kg/m3, raport talie-coapse peste 0,9 la barbati si peste 0,85 la femei
• excretia urinara de albumina de peste 20 mcg/min sau raport albumina creatinina de 30 mg/g.

Studii de laborator:

• nivel plasmatic al glucozei a jeun si tesutl oral de toleranta la glucoza
• rezistenta la insulina, nivel de glicohemoglobina
• nivel de insulina a jeun, profil lipidic (HDL, LDL, coleterol, trigliceride)
• electrolitii: hiperuricemia este frecventa
• urinoanaliza - microalbuminuria este marker al disfunctiei endoteliale
• homocisteina - nivel ridicat este risc pentru ateroscleroza
• nivel al fibrinogenului crescut arata sindrom de rezistenta la insulina
• functia endoteliala: reducerea oxidului nitric, reactivitate anormala a endoteliului, nivel redus al prostaciclinelor, cresterea endotelinelor si angiotensinei, cresterea nivelului local al CRP.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: ateroscleroza, diabet tip 1 si 2, intoleranta la glucoza, hipercolesterolemia, hipertensiunea, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, obezitatea, ovarele polichistice.

Tratament

Tratamentul doreste reducerea mortalitatii si a complicatiilor. Medicamentele care reduc rezistenta la insulina includ biguanidele si thiazolidonele, cu efecte antihiperglicemice si de sensibilizare la insulina. Sunt folosite si cantitati mari de insulina pentru a acoperi rezistenta la insulina. Raspunsul la dozele obisnuite de insulina este observat in cazurile cind rezistenta este datorata distrugerii la locul de injectare.

Tratamentul diabetului zaharat tip 2 asociat cu mortalitate cardiovasculara ridicata trebuie sa conduca la o relatie normala intre sensibilitatea la insulina si secretie. Pentru diabetici farmacoterapia include stimulante ale secretiei de insulina: sulfonilureice, meglitinide, incretin mimetice si terapia sensibilitatii la insulina cu metformin, thiazolidone. Pramlintide actioneaza ca un amilinomimetic prin modularea golirii gastrice, prevenind cresterea plasmatica a glucagonului postprandial si promovarea satietatii conducind la un apot caloric scazut si scaderea in greutate. Medicamentele antiobezitate precum orlistat si sibutramina pot reduce rezistenta la insulina si factorii de risc cardiovasculari prin reducerea greutatii.

Metforminul este o biguanida, reduce glucoza hepatica si creste asimilarea in tesuturile periferice (muschi si adipocite). Metforminul este un medicament major in tratamentul pacientilor care sunt obezi si au diabet tip 2. Medicamentul favorizeaza scaderea in greutate si amelioreaza profilul lipidic si integritatea vasculara. Thiazolidonele scad nivelul de insulina din plasma si trateaza diabetul tip 2 asociat cu rezistenta la insulina.

Evolutia este conditionata de tipul de sindrom de rezistenta la insulina. In sindromul metabolic evolutia este afectata de numarul si severitatea conditiilor comorbide si de instituirea unei terapii adecvate. In leprechaunism evolutia clinica este caracterizata de hipoglicemie si mortalitate in primul an. In alte conditii progresia rexistentei la insulina si manifestarile conditiilor asociate continua pina la adolescenta.